Fase 1b/2-studie van U3-1287 in combinatie met trastuzumab plus paclitaxel bij nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde borstkanker (MBC)

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen:

1. Vrouwen ≥ 18 jaar oud.
2. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst met gemetastaseerde ziekte en ten minste 1 meetbare laesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-richtlijnen versie 1.1.
3. Gedocumenteerde HER2+-ziekte zoals gemeten met FISH of IHC (3+). Zie bijlage 17.8 voor documentatiecriteria.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.

5. Hematologische functie, als volgt:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Aantal bloedplaatjes >100 x 109/L
   • Hemoglobine ≥9 g/dl.

6. Nierfunctie, als volgt:

   - Berekende creatinineklaring ≥60 ml/min met behulp van de aangepaste Cockcroft Gault-vergelijking.

7. Leverfunctie, als volgt:

   • ASAT ≤ 2,5 x ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, < 5 x ULN)
   • ALAT ≤2,5 x ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, < 5 x ULN)
   • Alkalische fosfatase ≤ 2,0 x ULN (indien bot- of levermetastasen aanwezig zijn, < 5 x ULN)
   • Bilirubine ≤1,5 ​​x ULN.
8. Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. Beschikbaarheid van gearchiveerd tumormonster of vers tumorspecimen (hoeft niet te worden geleverd bij start van de behandeling) om de HER2-status te bevestigen en voor analyse van biomarkers/mutaties van tumoren.
10. Proefpersonen moeten postmenopauzaal zijn (geen menstruatie gedurende minimaal 12 maanden) of chirurgisch steriel zijn, of moeten maximaal effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de therapieperiode, en bereid zijn anticonceptie te gebruiken gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en een negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij deelname aan dit onderzoek als de proefpersoon in de vruchtbare leeftijd is. Partners van proefpersonen moeten chirurgisch steriel zijn of bereid zijn om een ​​anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken bij inschrijving, tijdens de studie en gedurende 6 maanden nadat de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is ontvangen.
11. Onderwerpen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
12. Proefpersonen moeten bekwaam zijn en in staat zijn om een ​​IEC- of IRB-goedgekeurde ICF te begrijpen, te ondertekenen en te dateren voordat studiespecifieke procedures of tests worden uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Voorafgaande behandeling voor gemetastaseerde ziekte anders dan bestralingstherapie. Neoadjuvante/adjuvante therapie met paclitaxel en/of docetaxel en/of trastuzumab is toegestaan ​​indien voltooid meer dan 12 maanden voorafgaand aan terugval/progressie.
2. Klinisch actieve hersenmetastasen, gedefinieerd als onbehandeld symptomatisch, of die behandeling met steroïden of anticonvulsiva vereisen om de bijbehorende symptomen onder controle te houden. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en geen behandeling met steroïden of anti-epileptica behoeven, kunnen in de studie worden opgenomen als ze zijn hersteld van het acute toxische effect van radiotherapie.
3. LVEF < 50%. Voorgeschiedenis van LVEF-daling tot < 50% bij eerdere behandeling met trastuzumab.
4. Therapeutische of palliatieve radiotherapie of grote operatie binnen 4 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ kanker of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar.
6. Ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk > 100 mmHg of systolische bloeddruk > 140 mmHg). Het gebruik van antihypertensiva is toegestaan ​​om de bloeddruk binnen de vereiste parameters te houden.
7. Klinisch significante veranderingen in het elektrocardiogram (ECG) die het onmogelijk maken om de RR-, PR-, QT-, QTc- en QRS-intervallen te beoordelen.
8. Proefpersonen met een linkerbundeltakblokkade, boezemfibrilleren en met name het gebruik van een pacemaker worden uitgesloten.
9. Ascites of pleurale effusie die chronische medische interventie vereist.
10. Reeds bestaande perifere neuropathie > graad 1.
11. Myocardinfarct, symptomatische CHF (New York Heart Association> Klasse II), onstabiele angina of onstabiele hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is binnen 1 jaar vóór inschrijving.
12. Gebruik van cytochroom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4)- of CYP2C8-inductoren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1, gebruik van CYP3A4- of CYP2C8-remmers binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1, of gelijktijdig gebruik van CYP3A4- of CYP2C8-inductoren of -remmers (zie bijlage 17.6 voor een lijst van CYP34A- en CYP2C8-remmers en -inductoren).
13. Gebruik van amiodaron binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
14. Gelijktijdig gebruik van antiaritmica.
15. Deelgenomen aan klinische geneesmiddelenstudies binnen 4 weken (2 weken voor tyrosinekinaseremmers met kleine moleculen; 6 weken voor mitomycine C en nitrosourea) vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Huidige deelname aan andere onderzoeksprotocollen of procedures.
16. Ongecontroleerde infectie waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn.
17. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve hepatitis B- of C-infectie.
18. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of voor een van de hulpstoffen.
19. Ernstige bijkomende medische of psychiatrische ziekten of andere aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven zouden belemmeren of de naleving van het protocol of de veiligheid van de onderzoeksbehandeling onaanvaardbaar zouden verminderen.
20. Zwanger, borstvoeding gevend of geen aanvaardbare anticonceptie willen/kunnen gebruiken.
21. QTc-interval > 450 msec volgens de formule van Friderica bij twee opeenvolgende screeningmetingen (tweede meting is vereist als de eerste meting > 450 msec is.
22. Persoonlijke of familiegeschiedenis van het lange-QT-syndroom.
23. Proefpersonen die geneesmiddelen krijgen die het QTc kunnen beïnvloeden (bijv. kinidine of moxifloxacine).