Estudio de fase 1b/2 de U3-1287 en combinación con trastuzumab más paclitaxel en cáncer de mama metastásico (MBC) recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:

1. Mujeres ≥ 18 años.
2. Adenocarcinoma de mama confirmado histológica o citológicamente con enfermedad metastásica y al menos 1 lesión medible según las pautas de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) Versión 1.1.
3. Enfermedad HER2+ documentada medida por FISH o IHC (3+). Consulte el Apéndice 17.8 para conocer los criterios de documentación.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.

5. Función hematológica, como sigue:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas >100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥9 g/dL.

6. Función renal, de la siguiente manera:

   - Depuración de creatinina calculada ≥60 ml/min utilizando la ecuación modificada de Cockcroft Gault.

7. Función hepática, de la siguiente manera:

   • AST ≤2,5 x ULN (si hay metástasis hepáticas, < 5 x ULN)
   • ALT ≤2,5 x ULN (si hay metástasis hepáticas, < 5 x ULN)
   • Fosfatasa alcalina ≤ 2,0 x ULN (si hay metástasis óseas o hepáticas, < 5 x ULN)
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN.
8. Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​x LSN.
9. Disponibilidad de muestra tumoral archivada o muestra tumoral fresca (no es necesario proporcionarla al inicio del tratamiento) para confirmar el estado de HER2 y para biomarcadores tumorales/análisis de mutación.
10. Los sujetos deben ser posmenopáusicos (sin período menstrual durante un mínimo de 12 meses) o estériles quirúrgicamente, o deben usar un método anticonceptivo de máxima eficacia durante el período de terapia, y estar dispuestos a usar anticonceptivos durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco en investigación y tener un Prueba de embarazo negativa en orina o suero al ingresar a este estudio si el sujeto está en edad fértil. Las parejas de los sujetos deben ser estériles quirúrgicamente o estar dispuestas a usar un método anticonceptivo de doble barrera al momento de la inscripción, durante el transcurso del estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del fármaco en investigación.
11. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
12. Los sujetos deben ser competentes y capaces de comprender, firmar y fechar un ICF aprobado por IEC o IRB antes de realizar cualquier procedimiento o prueba específica del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán descalificados para participar en el estudio:

1. Tratamiento previo para enfermedad metastásica que no sea radioterapia. Se permite la terapia neoadyuvante/adyuvante con paclitaxel y/o docetaxel y/o trastuzumab si se completó más de 12 meses antes de la recaída/progresión.
2. Metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como sintomáticas no tratadas o que requieren terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no presentan síntomas y no requieren tratamiento con esteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia.
3. FEVI < 50%. Antecedentes de disminución de la FEVI a < 50 % con el tratamiento previo con trastuzumab.
4. Radioterapia terapéutica o paliativa o cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio.
5. Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.
6. Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 100 mmHg o presión arterial sistólica > 140 mmHg). Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para mantener la presión arterial dentro de los parámetros requeridos.
7. Cambios en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativos que oscurecen la capacidad de evaluar los intervalos RR, PR, QT, QTc y QRS.
8. Se excluirán específicamente los sujetos con bloqueo de rama izquierda, fibrilación auricular y uso de marcapasos cardíaco.
9. Ascitis o derrame pleural que requiere intervención médica crónica.
10. Neuropatía periférica preexistente > grado 1.
11. Infarto de miocardio, ICC sintomática (clase II de la Asociación del Corazón de Nueva York), angina inestable o arritmia cardíaca inestable que requieran medicación en el plazo de 1 año antes de la inscripción.
12. Uso de inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) o CYP2C8 en los 28 días anteriores al Día 1, uso de inhibidores de CYP3A4 o CYP2C8 en los 14 días anteriores al Día 1, o uso simultáneo de inductores o inhibidores de CYP3A4 o CYP2C8 (consulte el Apéndice 17.6). para ver la lista de inhibidores e inductores de CYP34A y CYP2C8).
13. Uso de amiodarona dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
14. Uso concurrente de medicamentos antiarrítmicos.
15. Participó en estudios clínicos de fármacos dentro de las 4 semanas (2 semanas para los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña; 6 semanas para la mitomicina C y las nitrosoureas) antes del tratamiento con el fármaco del estudio. Participación actual en otros protocolos o procedimientos de investigación.
16. Infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
17. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B o C.
18. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a alguno de los excipientes.
19. Enfermedades médicas o psiquiátricas intercurrentes graves o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, podría afectar la capacidad de dar un consentimiento informado o reducir de manera inaceptable el cumplimiento del protocolo o la seguridad del tratamiento del estudio.
20. Embarazada, amamantando o no quiere/no puede usar un método anticonceptivo aceptable.
21. Intervalo QTc > 450 milisegundos según la fórmula de Friderica en dos mediciones de detección sucesivas (se requiere una segunda medición si la primera medición es > 450 milisegundos).
22. Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo.
23. Sujetos que están recibiendo medicamentos que pueden afectar el QTc (p. ej., quinidina o moxifloxacina).