Estudo de Fase 1b/2 de U3-1287 em Combinação com Trastuzumabe Mais Paclitaxel em Câncer de Mama Metastático Recém-diagnosticado (MBC)

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer todos os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. Mulheres ≥ 18 anos.
2. Adenocarcinoma da mama confirmado histologicamente ou citologicamente com doença metastática e pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com as diretrizes dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.1.
3. Doença HER2+ documentada conforme medida por FISH ou IHC (3+). Consulte o Apêndice 17.8 para os critérios de documentação.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

5. Função hematológica, como segue:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas >100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥9 g/dL.

6. Função renal, como segue:

   - Depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min usando a equação modificada de Cockcroft Gault.

7. Função hepática, como segue:

   • AST ≤2,5 x LSN (se houver metástases hepáticas, < 5 x LSN)
   • ALT ≤ 2,5 x LSN (se houver metástases hepáticas, < 5 x LSN)
   • Fosfatase alcalina ≤ 2,0 x LSN (se houver metástases ósseas ou hepáticas, < 5 x LSN)
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN.
8. Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​x LSN.
9. Disponibilidade de amostra de tumor arquivada ou amostra de tumor fresco (não precisa ser fornecida no início do tratamento) para confirmar o status de HER2 e para biomarcadores tumorais/análise de mutação.
10. Os indivíduos devem estar na pós-menopausa (sem período menstrual por um período mínimo de 12 meses) ou cirurgicamente estéreis, ou devem usar controle de natalidade eficaz ao máximo durante o período de terapia e estar dispostos a usar contracepção por 6 meses após a última dose do medicamento experimental e ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo na entrada neste estudo se o sujeito estiver em idade fértil. Os parceiros dos participantes devem ser cirurgicamente estéreis ou dispostos a usar um método anticoncepcional de dupla barreira no momento da inscrição, durante o estudo e por 6 meses após a última dose experimental do medicamento recebido.
11. Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento, os exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
12. Os indivíduos devem ser competentes e capazes de compreender, assinar e datar um ICF aprovado pelo IEC ou IRB antes da realização de quaisquer procedimentos ou testes específicos do estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão desqualificados para entrar no estudo:

1. Tratamento prévio para doença metastática além da radioterapia. A terapia neoadjuvante/adjuvante com paclitaxel e/ou docetaxel e/ou trastuzumabe é permitida se concluída mais de 12 meses antes da recaída/progressão.
2. Metástases cerebrais clinicamente ativas, definidas como sintomáticas não tratadas ou que requerem terapia com esteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e não requerem tratamento com esteróides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia.
3. FEVE < 50%. História de declínio da FEVE para < 50% na terapia anterior com trastuzumabe.
4. Radioterapia terapêutica ou paliativa ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo.
5. História de outras malignidades, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos.
6. Hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica > 100 mmHg ou pressão arterial sistólica > 140 mmHg). O uso de medicamentos anti-hipertensivos é permitido para manter a pressão arterial dentro dos parâmetros exigidos.
7. Alterações clinicamente significativas do eletrocardiograma (ECG) que obscurecem a capacidade de avaliar os intervalos RR, PR, QT, QTc e QRS.
8. Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo, fibrilação atrial e uso de marca-passo cardíaco especificamente serão excluídos.
9. Ascite ou derrame pleural requerendo intervenção médica crônica.
10. Neuropatia periférica pré-existente > grau 1.
11. Infarto do miocárdio, ICC sintomática (New York Heart Association > Classe II), angina instável ou arritmia cardíaca instável requerendo medicação dentro de 1 ano antes da inscrição.
12. Uso de indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) ou CYP2C8 nos 28 dias anteriores ao Dia 1, uso de inibidores do CYP3A4 ou CYP2C8 nos 14 dias anteriores ao Dia 1 ou uso concomitante de indutores ou inibidores do CYP3A4 ou CYP2C8 (consulte o Apêndice 17.6 para lista de inibidores e indutores de CYP34A e CYP2C8).
13. Uso de amiodarona nos 6 meses anteriores à inscrição.
14. Uso concomitante de medicamentos antiarrítmicos.
15. Participou de estudos clínicos de medicamentos dentro de 4 semanas (2 semanas para inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas; 6 semanas para mitomicina C e nitrosoureas) antes do tratamento medicamentoso do estudo. Participação atual em outros protocolos ou procedimentos investigativos.
16. Infecção descontrolada que requer antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos.
17. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou C.
18. História de hipersensibilidade a qualquer uma das drogas do estudo ou a qualquer excipiente.
19. Doenças médicas ou psiquiátricas graves intercorrentes ou quaisquer outras condições que, na opinião do investigador, possam prejudicar a capacidade de dar consentimento informado ou reduzir inaceitavelmente a conformidade com o protocolo ou a segurança do tratamento do estudo.
20. Grávida, amamentando ou que não quer/não pode usar métodos contraceptivos aceitáveis.
21. Intervalo QTc > 450 mseg pela fórmula de Friderica em duas medições de triagem sucessivas (a segunda medição é necessária se a primeira medição for > 450 mseg.
22. História pessoal ou familiar de síndrome do QT longo.
23. Indivíduos que estão recebendo medicamentos que podem afetar o intervalo QTc (por exemplo, quinidina ou moxifloxacina).