Fase 1b/2-studie av U3-1287 i kombinasjon med Trastuzumab Plus Paclitaxel ved nylig diagnostisert metastatisk brystkreft (MBC)

Inklusjonskriterier:

Forsøkspersoner må tilfredsstille alle følgende kriterier for å bli inkludert i studien:

1. Kvinner ≥ 18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i brystet med metastatisk sykdom og minst 1 målbar lesjon per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) retningslinjer Versjon 1.1.
3. Dokumentert HER2+ sykdom målt med FISH eller IHC (3+). Se vedlegg 17.8 for dokumentasjonskriterier.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.

5. Hematologisk funksjon, som følger:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplateantall >100 x 109/L
   • Hemoglobin ≥9 g/dL.

6. Nyrefunksjon, som følger:

   - Beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min ved bruk av den modifiserte Cockcroft Gault-ligningen.

7. Leverfunksjon, som følger:

   • AST ≤2,5 x ULN (hvis levermetastaser er tilstede, < 5 x ULN)
   • ALT ≤2,5 x ULN (hvis levermetastaser er tilstede, < 5 x ULN)
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,0 x ULN (hvis ben- eller levermetastaser er tilstede, < 5 x ULN)
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN.
8. Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. Tilgjengelighet av arkivert tumorprøve eller fersk tumorprøve (må ikke leveres ved behandlingsstart) for å bekrefte HER2-status og for tumorbiomarkører/mutasjonsanalyse.
10. Pasienter må være postmenopausale (ingen menstruasjon på minimum 12 måneder) eller kirurgisk sterile, eller må bruke maksimalt effektiv prevensjon i løpet av terapiperioden, og være villige til å bruke prevensjon i 6 måneder etter siste undersøkelsesdose og ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest ved inntreden i denne studien hvis personen er i fertil alder. Partnere til forsøkspersoner må være kirurgisk sterile eller villige til å bruke en dobbelbarriere prevensjonsmetode ved påmelding, i løpet av studien og i 6 måneder etter siste undersøkelsesdose mottatt.
11. Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.
12. Forsøkspersoner må være kompetente og i stand til å forstå, signere og datere en IEC- eller IRB-godkjent ICF før utførelse av noen studiespesifikke prosedyrer eller tester.

Ekskluderingskriterier:

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli diskvalifisert fra å delta i studiet:

1. Tidligere behandling for annen metastatisk sykdom enn strålebehandling. Neoadjuvant/adjuvant terapi med paklitaksel og/eller docetaksel og/eller trastuzumab er tillatt hvis fullført mer enn 12 måneder før tilbakefall/progresjon.
2. Klinisk aktive hjernemetastaser, definert som ubehandlet symptomatisk, eller som krever behandling med steroider eller antikonvulsiva for å kontrollere assosierte symptomer. Pasienter med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og ikke krever behandling med steroider eller antikonvulsiva kan inkluderes i studien dersom de har kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling.
3. LVEF < 50 %. Anamnese med LVEF-nedgang til < 50 % ved tidligere trastuzumab-behandling.
4. Terapeutisk eller palliativ strålebehandling eller større operasjon innen 4 uker før studiemedikamentell behandling.
5. Anamnese med andre maligniteter, unntatt adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft eller andre solide svulster kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥ 5 år.
6. Ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk > 100 mmHg eller systolisk blodtrykk > 140 mmHg). Bruk av antihypertensive medisiner er tillatt for å opprettholde blodtrykket innenfor de nødvendige parameterne.
7. Klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) endringer som skjuler evnen til å vurdere RR-, PR-, QT-, QTc- og QRS-intervallene.
8. Pasienter med venstre grenblokk, atrieflimmer og spesifikt bruk av pacemaker vil bli ekskludert.
9. Ascites eller pleural effusjon som krever kronisk medisinsk intervensjon.
10. Eksisterende perifer nevropati > grad 1.
11. Hjerteinfarkt, symptomatisk CHF (New York Heart Association > Klasse II), ustabil angina eller ustabil hjertearytmi som krever medisinering innen 1 år før innmelding.
12. Bruk av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) eller CYP2C8-induktorer innen 28 dager før dag 1, bruk av CYP3A4- eller CYP2C8-hemmere innen 14 dager før dag 1, eller samtidig bruk av CYP3A4- eller CYP2C8-hemmere 176. for liste over CYP34A- og CYP2C8-hemmere og induktorer).
13. Bruk av amiodaron innen 6 måneder før påmelding.
14. Samtidig bruk av antiarytmiske medisiner.
15. Deltok i kliniske legemiddelstudier innen 4 uker (2 uker for småmolekylære tyrosinkinasehemmere; 6 uker for mitomycin C og nitrosoureas) før studiemedikamentell behandling. Gjeldende deltakelse i andre undersøkelsesprotokoller eller prosedyrer.
16. Ukontrollert infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler.
17. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
18. Anamnese med overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen hjelpestoffer.
19. Alvorlige samtidige medisinske eller psykiatriske sykdommer eller andre tilstander som etter etterforskerens mening vil svekke evnen til å gi informert samtykke eller uakseptabelt redusere protokolloverholdelse eller sikkerhet for studiebehandlingen.
20. Gravid, ammende eller uvillig/ikke i stand til å bruke akseptabel prevensjon.
21. QTc-intervall > 450 msek etter Fridericas formel på to påfølgende screeningsmålinger (andre måling er nødvendig hvis første måling er > 450 msek.
22. Personlig eller familiehistorie med lang QT-syndrom.
23. Personer som får legemidler som kan påvirke QTc (f.eks. kinidin eller moksifloksacin).