Phase-1b/2-Studie zu U3-1287 in Kombination mit Trastuzumab plus Paclitaxel bei neu diagnostiziertem metastasiertem Brustkrebs (MBC)

Einschlusskriterien:

Um in die Studie aufgenommen zu werden, müssen die Probanden alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Frauen ≥ 18 Jahre alt.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust mit metastasierender Erkrankung und mindestens 1 messbaren Läsion gemäß den RECIST-Richtlinien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), Version 1.1.
3. Dokumentierte HER2+-Erkrankung, gemessen durch FISH oder IHC (3+). Dokumentationskriterien finden Sie in Anhang 17.8.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

5. Hämatologische Funktion wie folgt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Thrombozytenzahl >100 x 109/l
   • Hämoglobin ≥9 g/dl.

6. Nierenfunktion wie folgt:

   - Berechnete Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min unter Verwendung der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung.

7. Leberfunktion wie folgt:

   • AST ≤2,5 x ULN (wenn Lebermetastasen vorhanden sind, < 5 x ULN)
   • ALT ≤2,5 x ULN (wenn Lebermetastasen vorhanden sind, < 5 x ULN)
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,0 x ULN (wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorhanden sind, < 5 x ULN)
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN.
8. Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
9. Verfügbarkeit einer archivierten Tumorprobe oder einer frischen Tumorprobe (muss nicht bei Behandlungsbeginn bereitgestellt werden) zur Bestätigung des HER2-Status und zur Tumorbiomarker-/Mutationsanalyse.
10. Die Probanden müssen postmenopausal (mindestens 12 Monate lang keine Menstruation) oder chirurgisch steril sein oder während des Therapiezeitraums eine maximal wirksame Empfängnisverhütung anwenden und bereit sein, Verhütungsmittel für 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfmedikaments anzuwenden und über eine Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei Aufnahme in diese Studie, wenn die Testperson im gebärfähigen Alter ist. Die Partner der Probanden müssen bei der Einschreibung, im Verlauf der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats chirurgisch steril oder bereit sein, eine Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden.
11. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
12. Die Probanden müssen kompetent und in der Lage sein, ein von der IEC oder IRB genehmigtes ICF zu verstehen, zu unterschreiben und zu datieren, bevor sie studienspezifische Verfahren oder Tests durchführen.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Vorherige Behandlung einer metastasierten Erkrankung außer Strahlentherapie. Eine neoadjuvante/adjuvante Therapie mit Paclitaxel und/oder Docetaxel und/oder Trastuzumab ist zulässig, wenn sie mehr als 12 Monate vor dem Rückfall/der Progression abgeschlossen wurde.
2. Klinisch aktive Hirnmetastasen, definiert als unbehandelte symptomatische oder eine Therapie mit Steroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erfordernde. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die keine Symptome mehr zeigen und keiner Behandlung mit Steroiden oder Antikonvulsiva bedürfen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben.
3. LVEF < 50 %. Vorgeschichte: Rückgang der LVEF auf < 50 % unter vorheriger Trastuzumab-Therapie.
4. Therapeutische oder palliative Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der medikamentösen Behandlung der Studie.
5. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandeltem In-situ-Krebs oder anderen soliden Tumoren, die kurativ behandelt wurden und seit ≥ 5 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung zeigten.
6. Unkontrollierte Hypertonie (diastolischer Blutdruck > 100 mmHg oder systolischer Blutdruck > 140 mmHg). Der Einsatz blutdrucksenkender Medikamente ist zulässig, um den Blutdruck innerhalb der erforderlichen Parameter zu halten.
7. Klinisch signifikante Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG), die die Beurteilung der RR-, PR-, QT-, QTc- und QRS-Intervalle beeinträchtigen.
8. Personen mit Linksschenkelblock, Vorhofflimmern und der Verwendung eines Herzschrittmachers werden ausdrücklich ausgeschlossen.
9. Aszites oder Pleuraerguss, der einen chronischen medizinischen Eingriff erfordert.
10. Vorbestehende periphere Neuropathie > Grad 1.
11. Myokardinfarkt, symptomatische CHF (New York Heart Association > Klasse II), instabile Angina pectoris oder instabile Herzrhythmusstörungen, die innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung Medikamente erfordern.
12. Verwendung von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) oder CYP2C8-Induktoren innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1, Verwendung von CYP3A4- oder CYP2C8-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 oder gleichzeitige Verwendung von CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren oder -Inhibitoren (siehe Anhang 17.6). für eine Liste der CYP34A- und CYP2C8-Inhibitoren und -Induktoren).
13. Verwendung von Amiodaron innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
14. Gleichzeitige Einnahme von Antiarrhythmika.
15. Teilnahme an klinischen Arzneimittelstudien innerhalb von 4 Wochen (2 Wochen für niedermolekulare Tyrosinkinaseinhibitoren; 6 Wochen für Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe) vor der medikamentösen Behandlung der Studie. Aktuelle Teilnahme an anderen Untersuchungsprotokollen oder -verfahren.
16. Unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
17. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
18. Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe in der Vorgeschichte.
19. Schwerwiegende interkurrente medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen oder die Einhaltung des Protokolls oder die Sicherheit der Studienbehandlung in unannehmbarer Weise beeinträchtigen würden.
20. Schwanger, stillend oder nicht bereit/unfähig, akzeptable Verhütungsmittel anzuwenden.
21. QTc-Intervall > 450 ms nach Fridericas Formel bei zwei aufeinanderfolgenden Screening-Messungen (zweite Messung ist erforderlich, wenn die erste Messung > 450 ms beträgt).
22. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms.
23. Personen, die Medikamente einnehmen, die QTc beeinflussen können (z. B. Chinidin oder Moxifloxacin).