Fase 1b/2-undersøgelse af U3-1287 i kombination med Trastuzumab Plus Paclitaxel ved nyligt diagnosticeret metastatisk brystkræft (MBC)

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i undersøgelsen:

1. Kvinder ≥ 18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet adenokarcinom i brystet med metastatisk sygdom og mindst 1 målbar læsion pr. Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) retningslinjer Version 1.1.
3. Dokumenteret HER2+ sygdom målt med FISH eller IHC (3+). Se bilag 17.8 for dokumentationskriterier.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

5. Hæmatologisk funktion som følger:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodpladetal >100 x 109/L
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL.

6. Nyrefunktion som følger:

   - Beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min ved hjælp af den modificerede Cockcroft Gault-ligning.

7. Leverfunktion som følger:

   • AST ≤2,5 x ULN (hvis levermetastaser er til stede, < 5 x ULN)
   • ALT ≤2,5 x ULN (hvis levermetastaser er til stede, < 5 x ULN)
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,0 x ULN (hvis knogle- eller levermetastaser er til stede, < 5 x ULN)
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN.
8. Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. Tilgængelighed af arkiveret tumorprøve eller frisk tumorprøve (behøves ikke at leveres ved behandlingsstart) for at bekræfte HER2-status og til tumorbiomarkører/mutationsanalyse.
10. Forsøgspersoner skal være postmenopausale (ingen menstruation i mindst 12 måneder) eller kirurgisk sterile, eller skal bruge maksimal effektiv prævention i terapiperioden og være villige til at bruge prævention i 6 måneder efter den sidste forsøgsdosis og have en negativ urin- eller serumgraviditetstest ved deltagelse i denne undersøgelse, hvis forsøgspersonen er i den fødedygtige alder. Partnere til forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile eller villige til at bruge en dobbeltbarriere-præventionsmetode ved tilmelding, i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter sidste forsøgsdosis modtaget.
11. Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
12. Forsøgspersoner skal være kompetente og i stand til at forstå, underskrive og datere en IEC- eller IRB-godkendt ICF, før de udfører undersøgelsesspecifikke procedurer eller test.

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive diskvalificeret fra at deltage i undersøgelsen:

1. Forudgående behandling for metastatisk sygdom udover strålebehandling. Neoadjuverende/adjuverende behandling med paclitaxel og/eller docetaxel og/eller trastuzumab er tilladt, hvis den er afsluttet mere end 12 måneder før tilbagefald/progression.
2. Klinisk aktive hjernemetastaser, defineret som ubehandlede symptomatiske, eller som kræver behandling med steroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske og ikke kræver behandling med steroider eller antikonvulsiva, kan indgå i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling.
3. LVEF < 50 %. Anamnese med LVEF-fald til < 50 % ved tidligere trastuzumab-behandling.
4. Terapeutisk eller palliativ strålebehandling eller større operation inden for 4 uger før studiemedicinsk behandling.
5. Anamnese med andre maligniteter, bortset fra tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ cancer eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år.
6. Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk > 100 mmHg eller systolisk blodtryk > 140 mmHg). Brug af antihypertensiv medicin er tilladt for at opretholde blodtrykket inden for de nødvendige parametre.
7. Klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) ændringer, der slører evnen til at vurdere RR, PR, QT, QTc og QRS intervaller.
8. Individer med venstre grenblok, atrieflimren og brug af en pacemaker specifikt vil blive udelukket.
9. Ascites eller pleural effusion, der kræver kronisk medicinsk intervention.
10. Eksisterende perifer neuropati > grad 1.
11. Myokardieinfarkt, symptomatisk CHF (New York Heart Association > Klasse II), ustabil angina eller ustabil hjertearytmi, der kræver medicin inden for 1 år før tilmelding.
12. Brug af cytokrom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) eller CYP2C8 inducere inden for 28 dage før dag 1, brug af CYP3A4 eller CYP2C8 hæmmere inden for 14 dage før dag 1, eller samtidig brug af CYP3A4 eller CYP2C8 inducere eller CYP2C8 inducere 17. for liste over CYP34A- og CYP2C8-hæmmere og -inducere).
13. Brug af amiodaron inden for 6 måneder før tilmelding.
14. Samtidig brug af antiarytmiske medicin.
15. Deltog i kliniske lægemiddelundersøgelser inden for 4 uger (2 uger for små molekyle tyrosinkinasehæmmere; 6 uger for mitomycin C og nitrosoureas) før undersøgelsens lægemiddelbehandling. Aktuel deltagelse i andre undersøgelsesprotokoller eller -procedurer.
16. Ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.
17. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B eller C infektion.
18. Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller over for hjælpestoffer.
19. Alvorlige interkurrente medicinske eller psykiatriske sygdomme eller enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening ville svække evnen til at give informeret samtykke eller uacceptabelt reducere protokoloverholdelse eller sikkerhed ved undersøgelsesbehandlingen.
20. Gravid, ammende eller uvillig/ude af stand til at bruge acceptabel prævention.
21. QTc-interval > 450 msek efter Fridericas formel på to på hinanden følgende screeningsmålinger (anden måling er påkrævet, hvis første måling er > 450 msek.
22. Personlig eller familiehistorie med lang QT-syndrom.
23. Personer, der får medicin, der kan påvirke QTc (f.eks. quinidin eller moxifloxacin).