Fas 1b/2-studie av U3-1287 i kombination med Trastuzumab Plus paklitaxel vid nydiagnostiserad metastaserad bröstcancer (MBC)

Inklusionskriterier:

Försökspersoner måste uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i studien:

1. Kvinnor ≥ 18 år.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i bröstet med metastaserande sjukdom och minst 1 mätbar lesion per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) riktlinjer Version 1.1.
3. Dokumenterad HER2+-sjukdom mätt med FISH eller IHC (3+). Se bilaga 17.8 för dokumentationskriterier.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.

5. Hematologisk funktion, enligt följande:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Trombocytantal >100 x 109/L
   • Hemoglobin ≥9 g/dL.

6. Njurfunktion, enligt följande:

   - Beräknat kreatininclearance ≥60 mL/min med den modifierade Cockcroft Gault-ekvationen.

7. Leverfunktion, enligt följande:

   • AST ≤2,5 x ULN (om levermetastaser förekommer, < 5 x ULN)
   • ALT ≤2,5 x ULN (om levermetastaser förekommer, < 5 x ULN)
   • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,0 x ULN (om ben- eller levermetastaser förekommer, < 5 x ULN)
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN.
8. Protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. Tillgänglighet av arkiverat tumörprov eller färskt tumörprov (behöver inte tillhandahållas vid behandlingsstart) för att bekräfta HER2-status och för tumörbiomarkörer/mutationsanalys.
10. Försökspersonerna måste vara postmenopausala (ingen menstruation under minst 12 månader) eller kirurgiskt sterila, eller måste använda maximalt effektiv preventivmedel under behandlingsperioden, och vara villiga att använda preventivmedel i 6 månader efter den senaste prövningsläkemedlets dos och ha en negativt urin- eller serumgraviditetstest vid inträde i denna studie om patienten är i fertil ålder. Partner till försökspersoner måste vara kirurgiskt sterila eller villiga att använda en preventivmetod med dubbla barriärer vid inskrivningen, under studiens gång och i 6 månader efter den senaste prövningsläkemedlets dos.
11. Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.
12. Försökspersonerna måste vara kompetenta och kunna förstå, underteckna och datera en IEC- eller IRB-godkänd ICF innan några studiespecifika procedurer eller tester utförs.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att diskvalificeras från att delta i studien:

1. Tidigare behandling för annan metastaserande sjukdom än strålbehandling. Neoadjuvant/adjuvant behandling med paklitaxel och/eller docetaxel och/eller trastuzumab är tillåten om den avslutas mer än 12 månader före återfall/progression.
2. Kliniskt aktiva hjärnmetastaser, definierade som obehandlade symtomatiska, eller som kräver behandling med steroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom. Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser som inte längre är symtomatiska och som inte kräver behandling med steroider eller antikonvulsiva medel kan inkluderas i studien om de har återhämtat sig från den akuta toxiska effekten av strålbehandling.
3. LVEF < 50 %. Historik med LVEF-minskning till < 50 % vid tidigare trastuzumab-behandling.
4. Terapeutisk eller palliativ strålbehandling eller större operation inom 4 veckor före studieläkemedelsbehandling.
5. Historik av andra maligniteter, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ-cancer eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år.
6. Okontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck > 100 mmHg eller systoliskt blodtryck > 140 mmHg). Användning av blodtryckssänkande läkemedel är tillåten för att hålla blodtrycket inom de erforderliga parametrarna.
7. Kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) förändringar som skymmer förmågan att bedöma RR, PR, QT, QTc och QRS intervall.
8. Patienter med vänster grenblock, förmaksflimmer och användning av en pacemaker kommer att exkluderas.
9. Ascites eller pleurautgjutning som kräver kronisk medicinsk intervention.
10. Redan existerande perifer neuropati > grad 1.
11. Hjärtinfarkt, symtomatisk CHF (New York Heart Association > Klass II), instabil angina eller instabil hjärtarytmi som kräver medicinering inom 1 år före inskrivning.
12. Användning av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) eller CYP2C8-inducerare inom 28 dagar före dag 1, användning av CYP3A4- eller CYP2C8-hämmare inom 14 dagar före dag 1, eller samtidig användning av CYP3A4- eller CYP2C8-inducerare 176. för lista över CYP34A- och CYP2C8-hämmare och inducerare).
13. Användning av amiodaron inom 6 månader före inskrivning.
14. Samtidig användning av antiarytmiska läkemedel.
15. Deltog i kliniska läkemedelsstudier inom 4 veckor (2 veckor för småmolekylära tyrosinkinashämmare; 6 veckor för mitomycin C och nitrosoureas) före studieläkemedelsbehandling. Aktuellt deltagande i andra utredningsprotokoll eller förfaranden.
16. Okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel.
17. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B- eller C-infektion.
18. Anamnes med överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller mot något hjälpämne.
19. Allvarliga interkurrenta medicinska eller psykiatriska sjukdomar eller andra tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle försämra förmågan att ge informerat samtycke eller oacceptabelt minska protokollefterlevnaden eller säkerheten för studiebehandlingen.
20. Gravid, ammande eller ovillig/oförmögen att använda acceptabelt preventivmedel.
21. QTc-intervall > 450 msek enligt Fridericas formel på två på varandra följande screeningsmätningar (andra mätningen krävs om den första mätningen är > 450 msek.
22. Personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
23. Försökspersoner som får läkemedel som kan påverka QTc (t.ex. kinidin eller moxifloxacin).