1b/2. fázisú vizsgálat az U3-1287-ről Trastuzumab Plus Paclitaxellel kombinálva újonnan diagnosztizált metasztatikus emlőrákban (MBC)

Bevételi kritériumok:

Az alanyoknak meg kell felelniük az alábbi kritériumok mindegyikének, hogy részt vegyenek a vizsgálatban:

1. Nők ≥ 18 éves.
2. Szövettani vagy citológiailag igazolt emlő adenokarcinóma metasztatikus betegséggel és legalább 1 mérhető lézióval minden válasz értékelési kritériuma szilárd daganatokban (RECIST) irányelvei 1.1. verzió.
3. Dokumentált HER2+ betegség FISH vagy IHC mérésekkel (3+). A dokumentációs feltételeket lásd a 17.8. függelékben.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.

5. Hematológiai funkció, az alábbiak szerint:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombocytaszám >100 x 109/L
   • Hemoglobin ≥9 g/dl.

6. A vesefunkció a következők szerint:

   - Számított kreatinin-clearance ≥60 ml/perc a módosított Cockcroft Gault egyenlet alapján.

7. Májfunkció, az alábbiak szerint:

   • AST ≤ 2,5 x ULN (ha májmetasztázisok vannak, < 5 x ULN)
   • ALT ≤ 2,5 x ULN (ha májmetasztázisok vannak, < 5 x ULN)
   • Alkáli foszfatáz ≤ 2,0 x ULN (ha csont- vagy májmetasztázisok vannak, < 5 x ULN)
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN.
8. A protrombin idő (PT) és a parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
9. Archivált tumorminta vagy friss tumorminta rendelkezésre állása (nem kell a kezelés megkezdésekor rendelkezésre bocsátani) a HER2 státusz megerősítésére és a tumor biomarkerek/mutációs elemzésére.
10. Az alanyoknak posztmenopauzálisnak (minimum 12 hónapig nincs menstruációja) vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy a terápia ideje alatt maximálisan hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és késznek kell lenniük a fogamzásgátlás alkalmazására az utolsó vizsgált gyógyszeradagot követő 6 hónapig, és rendelkezniük kell negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálatba való belépéskor, ha az alany fogamzóképes. Az alanyok partnereinek műtétileg sterilnek kell lenniük, vagy hajlandónak kell lenniük kettős korlátos fogamzásgátlási módszer alkalmazására a beiratkozáskor, a vizsgálat során és az utolsó vizsgált gyógyszeradag beadását követő 6 hónapig.
11. Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési tervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és más vizsgálati eljárásoknak.
12. Az alanyoknak kompetensnek kell lenniük, és képesnek kell lenniük az IEC vagy IRB által jóváhagyott ICF megértésére, aláírására és keltezésére, mielőtt bármilyen vizsgálatspecifikus eljárást vagy tesztet végeznének.

Kizárási kritériumok:

Azon alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Áttétes betegség korábbi kezelése, kivéve a sugárkezelést. A neoadjuváns/adjuváns terápia paklitaxellel és/vagy docetaxellel és/vagy trastuzumabbal megengedett, ha a relapszus/progresszió előtt több mint 12 hónappal befejeződött.
2. Klinikailag aktív agyi áttétek, amelyeket kezeletlen tünetinek definiálnak, vagy amelyek szteroid- vagy görcsoldó terápiát igényelnek a kapcsolódó tünetek szabályozására. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező, már nem tünetmentes, szteroidos vagy görcsoldó kezelést nem igénylő alanyok bevonhatók a vizsgálatba, ha felépültek a sugárterápia akut toxikus hatásából.
3. LVEF < 50%. Az anamnézisben szereplő LVEF < 50%-ra csökkent a korábbi trastuzumab-kezelés során.
4. Terápiás vagy palliatív sugárterápia vagy nagyobb műtét a vizsgált gyógyszeres kezelés előtt 4 héten belül.
5. Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrákot, a gyógyítóan kezelt in situ rákot, vagy más szolid daganatokat, amelyeket 5 évnél hosszabb ideig gyógyítólag kezeltek betegségre utaló jelek nélkül.
6. Nem kontrollált magas vérnyomás (diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm vagy szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm). Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása megengedett a vérnyomás megfelelő paramétereken belüli fenntartása érdekében.
7. Klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) változások, amelyek elfedik az RR, PR, QT, QTc és QRS intervallumok értékelésének képességét.
8. A bal oldali köteg elágazás blokádban, pitvarfibrillációban szenvedő és kifejezetten szívritmus-szabályozót használó alanyok kizárásra kerülnek.
9. Krónikus orvosi beavatkozást igénylő ascites vagy pleurális folyadékgyülem.
10. Meglévő perifériás neuropátia > 1. fokozat.
11. Szívinfarktus, tünetekkel járó CHF (New York Heart Association > II. osztály), instabil angina vagy instabil szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel a beiratkozást megelőző 1 éven belül.
12. Citokróm P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) vagy CYP2C8 induktorok alkalmazása az 1. napot megelőző 28 napon belül, CYP3A4 vagy CYP2C8 gátlók alkalmazása az 1. napot megelőző 14 napon belül, vagy CYP3A4 vagy CYP2C8 induktorok vagy gátlók egyidejű alkalmazása (lásd a 6. mellékletet). a CYP34A és CYP2C8 inhibitorok és induktorok listájához).
13. Az amiodaron alkalmazása a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
14. Antiaritmiás gyógyszerek egyidejű alkalmazása.
15. Klinikai gyógyszervizsgálatokban vett részt 4 héten belül (2 hét kis molekulájú tirozin kináz gátlók esetén; 6 hét mitomicin C és nitrozoureák esetében) a vizsgálati gyógyszeres kezelés előtt. Jelenlegi részvétel más vizsgálati protokollokban vagy eljárásokban.
16. Kontrollálatlan fertőzés, amely IV antibiotikumokat, vírusellenes szereket vagy gombaellenes szereket igényel.
17. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzés.
18. Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében.
19. Súlyos interkurrens orvosi vagy pszichiátriai betegségek vagy bármely egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint rontaná a tájékozott beleegyezés lehetőségét, vagy elfogadhatatlanul csökkentené a protokollnak való megfelelést vagy a vizsgálati kezelés biztonságosságát.
20. Terhes, szoptató, vagy nem hajlandó/nem tud megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni.
21. QTc intervallum > 450 msec Friderica képletével két egymást követő szűrőmérésen (második mérés szükséges, ha az első mérés > 450 msec.
22. Hosszú QT-szindróma személyes vagy családi anamnézisében.
23. Olyan alanyok, akik olyan gyógyszereket kapnak, amelyek befolyásolhatják a QTc-t (pl. kinidin vagy moxifloxacin).