Studie fáze 1b/2 U3-1287 v kombinaci s trastuzumabem plus paklitaxelem u nově diagnostikovaného metastatického karcinomu prsu (MBC)

Kritéria pro zařazení:

Aby byli jedinci zařazeni do studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Ženy ≥ 18 let.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prsu s metastatickým onemocněním a alespoň 1 měřitelnou lézí na kritéria hodnocení odpovědi v doporučeních pro solidní nádory (RECIST) Verze 1.1.
3. Dokumentované onemocnění HER2+ měřené pomocí FISH nebo IHC (3+). Kritéria dokumentace viz dodatek 17.8.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

5. Hematologická funkce, a to následovně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček >100 x 109/l
   • Hemoglobin ≥9 g/dl.

6. Funkce ledvin takto:

   - Vypočtená clearance kreatininu ≥60 ml/min pomocí upravené rovnice Cockcrofta Gaulta.

7. Funkce jater takto:

   • AST ≤ 2,5 x ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, < 5 x ULN)
   • ALT ≤ 2,5 x ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, < 5 x ULN)
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,0 x ULN (pokud jsou přítomny kostní nebo jaterní metastázy, < 5 x ULN)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
8. Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. Dostupnost archivovaného vzorku nádoru nebo čerstvého vzorku nádoru (nemusí být poskytnuty při zahájení léčby) pro potvrzení stavu HER2 a pro analýzu biomarkerů/mutací nádoru.
10. Subjekty musí být postmenopauzální (minimálně 12 měsíců bez menstruace) nebo chirurgicky sterilní nebo musí během léčby používat maximálně účinnou antikoncepci a musí být ochotny používat antikoncepci po dobu 6 měsíců po poslední zkoumané dávce léku a mít negativní těhotenský test v moči nebo séru při vstupu do této studie, pokud je subjekt v plodném věku. Partneři subjektů musí být chirurgicky sterilní nebo ochotni používat metodu dvojité bariérové ​​antikoncepce při zařazení, v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po obdržení poslední zkoumané dávky léku.
11. Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
12. Subjekty musí být kompetentní a schopné porozumět, podepsat a datovat IEC schválený IEC nebo IRB před provedením jakýchkoli postupů nebo testů specifických pro studii.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou diskvalifikovány ze studie:

1. Předchozí léčba metastatického onemocnění jiná než radiační terapie. Neoadjuvantní/adjuvantní léčba paklitaxelem a/nebo docetaxelem a/nebo trastuzumabem je povolena, pokud je dokončena více než 12 měsíců před relapsem/progresí.
2. Klinicky aktivní mozkové metastázy, definované jako neléčené symptomatické nebo vyžadující léčbu steroidy nebo antikonvulzivními látkami ke kontrole souvisejících symptomů. Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a nevyžadují žádnou léčbu steroidy nebo antikonvulzivními látkami, mohou být zařazeny do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie.
3. LVEF < 50 %. Anamnéza poklesu LVEF na < 50 % při předchozí léčbě trastuzumabem.
4. Terapeutická nebo paliativní radiační terapie nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před léčbou studovaným lékem.
5. Anamnéza jiných zhoubných nádorů, kromě adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.
6. Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak > 100 mmHg nebo systolický krevní tlak > 140 mmHg). K udržení krevního tlaku v požadovaných parametrech je přípustné použití antihypertenziv.
7. Klinicky významné změny na elektrokardiogramu (EKG), které zatemňují schopnost hodnotit intervaly RR, PR, QT, QTc a QRS.
8. Vyloučeni budou jedinci s blokádou levého raménka, fibrilací síní a konkrétně s použitím kardiostimulátoru.
9. Ascites nebo pleurální výpotek vyžadující chronickou lékařskou intervenci.
10. Preexistující periferní neuropatie > stupeň 1.
11. Infarkt myokardu, symptomatické CHF (New York Heart Association > Class II), nestabilní angina pectoris nebo nestabilní srdeční arytmie vyžadující léčbu do 1 roku před zařazením.
12. Použití induktorů cytochromu P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) nebo CYP2C8 během 28 dnů před 1. dnem, použití inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2C8 během 14 dnů před 1. dnem nebo současné užívání induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2C8 (viz Příloha 17.6. pro seznam inhibitorů a induktorů CYP34A a CYP2C8).
13. Užívejte amiodaron během 6 měsíců před zařazením.
14. Současné užívání antiarytmických léků.
15. Účastnil se klinických studií léčiv během 4 týdnů (2 týdny pro malomolekulární inhibitory tyrosinkinázy; 6 týdnů pro mitomycin C a nitrosomočoviny) před léčbou studovaným léčivem. Současná účast na jiných vyšetřovacích protokolech nebo postupech.
16. Nekontrolovaná infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
17. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C.
18. Anamnéza přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo na kteroukoli pomocnou látku.
19. Závažná interkurentní lékařská nebo psychiatrická onemocnění nebo jakékoli jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího narušily schopnost poskytnout informovaný souhlas nebo nepřijatelně snížily dodržování protokolu nebo bezpečnost studijní léčby.
20. Těhotné, kojící nebo neochotné/neschopné používat přijatelnou antikoncepci.
21. QTc interval > 450 ms podle Frideričina vzorce na dvou po sobě jdoucích screeningových měřeních (druhé měření je nutné, pokud je první měření > 450 ms.
22. Osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
23. Subjekty, které dostávají léky, které mohou ovlivnit QTc (např. chinidin nebo moxifloxacin).