Фаза 1b/2 исследования U3-1287 в комбинации с трастузумабом плюс паклитаксел при недавно диагностированном метастатическом раке молочной железы (MBC)

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям для включения в исследование:

1. Женщины ≥ 18 лет.
2. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы с метастазами и по крайней мере 1 поддающимся измерению поражением в соответствии с рекомендациями по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.
3. Документально подтвержденное заболевание HER2+, измеренное с помощью FISH или IHC (3+). См. Приложение 17.8 для критериев документации.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

5. Гематологическая функция, а именно:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   • Количество тромбоцитов >100 x 109/л
   • Гемоглобин ≥9 г/дл.

6. Почечная функция, как показано ниже:

   - Рассчитанный клиренс креатинина ≥60 мл/мин с использованием модифицированного уравнения Кокрофта-Голта.

7. Функция печени, как показано ниже:

   • АСТ ≤2,5 х ВГН (при наличии метастазов в печени < 5 х ВГН)
   • АЛТ ≤2,5 х ВГН (при наличии метастазов в печени < 5 х ВГН)
   • Щелочная фосфатаза ≤ 2,0 x ВГН (при наличии метастазов в костях или печени < 5 x ВГН)
   • Билирубин ≤1,5 ​​х ВГН.
8. Протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН.
9. Наличие архивного образца опухоли или свежего образца опухоли (не обязательно предоставлять в начале лечения) для подтверждения статуса HER2 и для анализа биомаркеров опухоли/мутаций.
10. Субъекты должны быть в постменопаузе (отсутствие менструального цикла в течение как минимум 12 месяцев) или хирургически стерильны, или должны использовать максимально эффективные противозачаточные средства в период терапии, и быть готовыми использовать контрацепцию в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и иметь отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность при включении в это исследование, если субъект имеет детородный потенциал. Партнеры субъектов должны быть хирургически стерильны или готовы использовать метод двойной барьерной контрацепции при включении в исследование, в ходе исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
11. Субъекты должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.
12. Субъекты должны быть компетентны и способны понимать, подписывать и датировать ICF, утвержденную IEC или IRB, перед выполнением каких-либо конкретных процедур или тестов исследования.

Критерий исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут дисквалифицированы для участия в исследовании:

1. Предшествующее лечение метастатического заболевания, кроме лучевой терапии. Неоадъювантная/адъювантная терапия паклитакселом, и/или доцетакселом, и/или трастузумабом разрешена, если завершена более чем за 12 месяцев до рецидива/прогрессирования.
2. Клинически активные метастазы в головной мозг, определяемые как нелеченые симптоматические или требующие терапии стероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и не требуют лечения стероидами или противосудорожными препаратами, могут быть включены в исследование, если они оправились от острого токсического эффекта лучевой терапии.
3. ФВ ЛЖ < 50%. В анамнезе снижение фракции выброса левого желудочка до <50% на предшествующей терапии трастузумабом.
4. Терапевтическая или паллиативная лучевая терапия или обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до лечения исследуемым лекарственным средством.
5. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака in situ или других солидных опухолей, которые лечились радикально без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет.
6. Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. или систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст.). Допустимо использование антигипертензивных препаратов для поддержания артериального давления в пределах необходимых параметров.
7. Клинически значимые изменения электрокардиограммы (ЭКГ), затрудняющие оценку интервалов RR, PR, QT, QTc и QRS.
8. Субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса, мерцательной аритмией и использованием кардиостимулятора будут исключены.
9. Асцит или плеврит, требующие постоянного медицинского вмешательства.
10. Ранее существовавшая периферическая невропатия > 1 степени.
11. Инфаркт миокарда, симптоматическая ЗСН (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов> класс II), нестабильная стенокардия или нестабильная сердечная аритмия, требующая лечения в течение 1 года до включения в исследование.
12. Использование индукторов цитохрома P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) или CYP2C8 в течение 28 дней до 1-го дня, применение ингибиторов CYP3A4 или CYP2C8 в течение 14 дней до 1-го дня или одновременное использование индукторов или ингибиторов CYP3A4 или CYP2C8 (см. Приложение 17.6). список ингибиторов и индукторов CYP34A и CYP2C8).
13. Использование амиодарона в течение 6 месяцев до регистрации.
14. Одновременный прием антиаритмических препаратов.
15. Участвовал в клинических исследованиях лекарственных средств в течение 4 недель (2 недели для низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы; 6 недель для митомицина С и нитрозомочевины) до лечения исследуемым лекарственным средством. Текущее участие в других исследовательских протоколах или процедурах.
16. Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
17. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита В или С.
18. История гиперчувствительности к любому из исследуемых препаратов или к любым вспомогательным веществам.
19. Серьезные интеркуррентные медицинские или психические заболевания или любые другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на возможность дать информированное согласие или неприемлемо снизить соблюдение протокола или безопасность исследуемого лечения.
20. Беременность, кормление грудью или нежелание/неспособность использовать приемлемую контрацепцию.
21. Интервал QTc > 450 мс по формуле Фридерики при двух последовательных скрининговых измерениях (второе измерение требуется, если первое измерение > 450 мс.
22. Личный или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
23. Субъекты, получающие препараты, которые могут повлиять на интервал QTc (например, хинидин или моксифлоксацин).