Badanie fazy 1b/2 dotyczące U3-1287 w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem w nowo zdiagnozowanym raku piersi z przerzutami (MBC)

Kryteria przyjęcia:

Osoby biorące udział w badaniu muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Kobiety ≥ 18 lat.
2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak piersi z przerzutami i co najmniej 1 mierzalną zmianą zgodnie z wytycznymi RECIST wersja 1.1.
3. Udokumentowana choroba HER2+ mierzona metodą FISH lub IHC (3+). Patrz Dodatek 17.8 dla kryteriów dokumentacji.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

5. Funkcja hematologiczna, jak następuje:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Liczba płytek krwi >100 x 109/l
   • Hemoglobina ≥9 g/dl.

6. Czynność nerek, jak następuje:

   - Obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min przy użyciu zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta.

7. Czynność wątroby, jak następuje:

   • AspAT ≤2,5 x GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, <5 x GGN)
   • AlAT ≤2,5 x GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, <5 x GGN)
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,0 x GGN (jeśli obecne są przerzuty do kości lub wątroby, < 5 x GGN)
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x GGN.
8. Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤1,5 ​​x GGN.
9. Dostępność zarchiwizowanej próbki guza lub świeżej próbki guza (nie musi być dostarczona przed rozpoczęciem leczenia) w celu potwierdzenia statusu HER2 i analizy biomarkerów/mutacji guza.
10. Pacjentki muszą być po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy) lub jałowe chirurgicznie lub muszą stosować maksymalnie skuteczną antykoncepcję w okresie terapii i być gotowe do stosowania antykoncepcji przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy po włączeniu do tego badania, jeśli pacjentka może zajść w ciążę. Partnerzy uczestników muszą być chirurgicznie sterylni lub chętni do stosowania metody antykoncepcji z podwójną barierą w momencie włączenia do badania, w trakcie badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
11. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
12. Uczestnicy muszą być kompetentni i zdolni do zrozumienia, podpisania i datowania ICF zatwierdzonego przez IEC lub IRB przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub testów specyficznych dla danego badania.

Kryteria wyłączenia:

Osoby, które spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną zdyskwalifikowane z udziału w badaniu:

1. Wcześniejsze leczenie choroby przerzutowej inne niż radioterapia. Terapia neoadiuwantowa/adiuwantowa paklitakselem i/lub docetakselem i/lub trastuzumabem jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona wcześniej niż 12 miesięcy przed nawrotem/progresją.
2. Klinicznie czynne przerzuty do mózgu, definiowane jako nieleczone objawowe lub wymagające leczenia steroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów. Osoby z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie są już objawowe i nie wymagają leczenia steroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi, mogą zostać włączone do badania, jeśli wyzdrowiały po ostrym toksycznym działaniu radioterapii.
3. LVEF < 50%. Spadek LVEF w wywiadzie do < 50% podczas wcześniejszej terapii trastuzumabem.
4. Terapeutyczna lub paliatywna radioterapia lub poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed leczeniem badanym lekiem.
5. Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, wyleczonego raka in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat.
6. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg lub ciśnienie skurczowe > 140 mmHg). Dopuszczalne jest stosowanie leków hipotensyjnych w celu utrzymania ciśnienia krwi w zakresie wymaganych parametrów.
7. Klinicznie istotne zmiany elektrokardiogramu (EKG), które utrudniają ocenę odstępów RR, PR, QT, QTc i QRS.
8. Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa, migotaniem przedsionków i użyciem rozrusznika serca zostaną wykluczeni.
9. Wodobrzusze lub wysięk opłucnowy wymagający przewlekłej interwencji medycznej.
10. Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa > stopnia 1.
11. Zawał mięśnia sercowego, objawowa CHF (klasa II według New York Heart Association), niestabilna dusznica bolesna lub niestabilna arytmia serca wymagająca leczenia w ciągu 1 roku przed włączeniem.
12. Stosowanie induktorów cytochromu P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) lub CYP2C8 w ciągu 28 dni przed 1. dniem, stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu 14 dni przed 1. dniem lub jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C8 (patrz Aneks 17.6 wykaz inhibitorów i induktorów CYP34A i CYP2C8).
13. Stosowanie amiodaronu w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
14. Jednoczesne stosowanie leków antyarytmicznych.
15. Uczestniczyli w badaniach klinicznych leków w ciągu 4 tygodni (2 tygodnie w przypadku małocząsteczkowych inhibitorów kinazy tyrozynowej; 6 tygodni w przypadku mitomycyny C i nitrozomoczników) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Bieżący udział w innych protokołach lub procedurach badawczych.
16. Niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.
17. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
18. Historia nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą.
19. Poważne współistniejące choroby medyczne lub psychiatryczne lub jakiekolwiek inne stany, które w opinii Badacza osłabiłyby zdolność do wyrażenia świadomej zgody lub w niedopuszczalny sposób zmniejszyły zgodność z protokołem lub bezpieczeństwo badanego leczenia.
20. Ciąża, karmienie piersią lub niechęć/niemożność stosowania akceptowalnej antykoncepcji.
21. Odstęp QTc > 450 ms według wzoru Frideriki w dwóch kolejnych pomiarach przesiewowych (drugi pomiar jest wymagany, jeśli pierwszy pomiar wynosi > 450 ms.
22. Osobista lub rodzinna historia zespołu długiego QT.
23. Osoby przyjmujące leki, które mogą wpływać na odstęp QTc (np. chinidyna lub moksyfloksacyna).