Studio di fase 1b/2 su U3-1287 in combinazione con trastuzumab più paclitaxel nel carcinoma mammario metastatico (MBC) di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere inclusi nello studio:

1. Donne ≥ 18 anni.
2. Adenocarcinoma della mammella confermato istologicamente o citologicamente con malattia metastatica e almeno 1 lesione misurabile secondo le linee guida RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Versione 1.1.
3. Malattia HER2+ documentata misurata mediante FISH o IHC (3+). Vedere l'Appendice 17.8 per i criteri di documentazione.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

5. Funzione ematologica, come segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica >100 x 109/L
   • Emoglobina ≥9 g/dL.

6. Funzionalità renale, come segue:

   - Clearance della creatinina calcolata ≥60 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault modificata.

7. Funzione epatica, come segue:

   • AST ≤2,5 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche, < 5 x ULN)
   • ALT ≤2,5 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche, < 5 x ULN)
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,0 x ULN (se sono presenti metastasi ossee o epatiche, < 5 x ULN)
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN.
8. Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​x ULN.
9. Disponibilità di un campione di tumore archiviato o di un campione di tumore fresco (non deve essere fornito all'inizio del trattamento) per confermare lo stato di HER2 e per l'analisi dei biomarcatori tumorali/mutazione.
10. I soggetti devono essere in postmenopausa (nessun periodo mestruale per un minimo di 12 mesi) o chirurgicamente sterili, o devono utilizzare il controllo delle nascite massimamente efficace durante il periodo di terapia ed essere disposti a utilizzare la contraccezione per 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale e avere un test di gravidanza su urine o siero negativi all'ingresso in questo studio se il soggetto è in età fertile. I partner dei soggetti devono essere chirurgicamente sterili o disposti a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera al momento dell'arruolamento, durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale ricevuta.
11. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
12. I soggetti devono essere competenti e in grado di comprendere, firmare e datare un ICF approvato da IEC o IRB prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura o test specifico dello studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Trattamento precedente per malattia metastatica diversa dalla radioterapia. La terapia neoadiuvante/adiuvante con paclitaxel e/o docetaxel e/o trastuzumab è consentita se completata più di 12 mesi prima della recidiva/progressione.
2. Metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come sintomatiche non trattate o che richiedono terapia con steroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e non richiedono trattamento con steroidi o anticonvulsivanti possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia.
3. LVEF < 50%. Storia di declino della LVEF a < 50% con una precedente terapia con trastuzumab.
4. - Radioterapia terapeutica o palliativa o chirurgia maggiore entro 4 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
5. - Storia di altri tumori maligni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, del cancro in situ trattato in modo curativo o di altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni.
6. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg o pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg). L'uso di farmaci antipertensivi è consentito per mantenere la pressione arteriosa entro i parametri richiesti.
7. Alterazioni clinicamente significative dell'elettrocardiogramma (ECG) che oscurano la capacità di valutare gli intervalli RR, PR, QT, QTc e QRS.
8. Saranno esclusi in particolare i soggetti con blocco di branca sinistra, fibrillazione atriale e uso di un pacemaker cardiaco.
9. Ascite o versamento pleurico che richiedono un intervento medico cronico.
10. Neuropatia periferica preesistente > grado 1.
11. Infarto del miocardio, CHF sintomatico (New York Heart Association> Classe II), angina instabile o aritmia cardiaca instabile che richiedono farmaci entro 1 anno prima dell'arruolamento.
12. Uso di induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) o CYP2C8 entro 28 giorni prima del giorno 1, uso di inibitori del CYP3A4 o CYP2C8 entro 14 giorni prima del giorno 1, o uso concomitante di induttori o inibitori del CYP3A4 o CYP2C8 (vedere Appendice 17.6 per l'elenco degli inibitori e induttori di CYP34A e CYP2C8).
13. Uso di amiodarone entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
14. Uso concomitante di farmaci antiaritmici.
15. - Partecipazione a studi clinici sui farmaci entro 4 settimane (2 settimane per gli inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole; 6 settimane per la mitomicina C e le nitrosouree) prima del trattamento con il farmaco in studio. Attuale partecipazione ad altri protocolli o procedure sperimentali.
16. Infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antimicotici.
17. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite B o C.
18. Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a qualsiasi eccipiente.
19. Gravi malattie mediche o psichiatriche intercorrenti o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità di fornire il consenso informato o ridurrebbe in modo inaccettabile la conformità al protocollo o la sicurezza del trattamento in studio.
20. Incinta, allattamento o riluttanza/impossibilità di usare metodi contraccettivi accettabili.
21. Intervallo QTc > 450 msec secondo la formula di Friderica su due successive misurazioni di screening (la seconda misurazione è necessaria se la prima misurazione è > 450 msec.
22. Storia personale o familiare di sindrome del QT lungo.
23. Soggetti che stanno assumendo farmaci che possono influenzare il QTc (ad es. chinidina o moxifloxacina).