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Réponse génétique à la warfarine chez des sujets sains

6 février 2013 mis à jour par: Jonathan L. Halperin, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Pharmacogénomique quantitative de la réponse anticoagulante à la warfarine chez des sujets sains

Le but de cette étude est de déterminer l'importance des différences génétiques sur la réponse des individus à la warfarine dans un groupe de sujets sains. La warfarine est également connue sous le "nom commercial" Coumadin et appartient à une classe de médicaments appelés anticoagulants ou "anticoagulants". La warfarine agit en réduisant la capacité du sang à former des caillots. Il est utilisé pour empêcher les caillots sanguins de se former ou de grossir dans votre sang et vos vaisseaux sanguins. La warfarine est prescrite pour de nombreuses conditions, y compris pour les personnes atteintes de certains types de rythme cardiaque irrégulier, les personnes ayant des valves cardiaques de remplacement ou mécaniques, les personnes qui ont subi une crise cardiaque, les personnes qui ont subi une chirurgie orthopédique ou qui ont des antécédents de caillots sanguins. La warfarine est utilisée pour prévenir ou traiter la thrombose veineuse profonde (gonflement et caillot de sang dans une veine), l'embolie pulmonaire (un caillot de sang dans les poumons) et les accidents vasculaires cérébraux (un caillot de sang dans le cerveau). Les chercheurs ont découvert que certains gènes peuvent affecter la façon dont le corps d'une personne se décompose ou réagit à la warfarine. Si les informations génétiques peuvent aider les médecins à mieux déterminer la meilleure dose de warfarine avant qu'elle ne soit administrée pour la première fois, cela peut aider les médecins à amener les patients aux niveaux corrects d'amincissement du sang et ainsi réduire le risque de saignement ou le risque de développer un caillot sanguin. L'attente de cette étude est que cette information améliorera finalement le traitement par la warfarine tout en réduisant les risques associés aux erreurs de dosage. Cette étude est considérée comme expérimentale car les sujets sont en bonne santé et ne se voient pas prescrire de warfarine pour les soins cliniques.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La warfarine est un anticoagulant oral très efficace qui est de plus en plus prescrit aux États-Unis. Il a cependant une fenêtre thérapeutique étroite, qui représente une limitation inhérente, de sorte que des niveaux insuffisants et excessifs d'anticoagulation sont associés à des risques élevés de thrombose et de saignements particulièrement fréquents au début de la phase initiale de recherche de dose du traitement. En règle générale, l'anticoagulation est obtenue par dosage et titrage empiriques en tenant compte de certaines variables et d'une évaluation fréquente du rapport international normalisé (INR). Malgré ces précautions, les stratégies de dosage conventionnelles ne sont associées à des niveaux thérapeutiques d'anticoagulation qu'environ la moitié du temps de traitement. Récemment, des variantes génétiques, en particulier des variations des gènes CYP2C9 et VKORC1, ont été identifiées qui affectent les besoins en dose de warfarine, ce qui laisse supposer que les stratégies de dosage basées sur les gènes peuvent maximiser l'efficacité thérapeutique tout en minimisant les risques associés aux erreurs de dosage. Pendant que l'association entre la variation dans ces gènes et les différences dans les exigences de dose warfarin a été identifiée, la contribution spécifique de variation allélique à la réponse à l'administration warfarin n'a pas été complètement identifiée. Les chercheurs cherchent donc à évaluer l'impact de la variation allélique sur les relations dose-réponse de la warfarine dans un groupe de sujets sains. Les chercheurs émettent l'hypothèse que la variation génétique des enzymes CYP2C9 et VKORC1 entraînera des différences dans les relations dose-réponse de la warfarine en tenant compte des facteurs non génétiques qui peuvent affecter la pharmacocinétique de la warfarine et son effet sur la coagulation.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

35

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10029
        • Mount Sinai School of Medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 74 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Oui

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Adulte en bonne santé (> 18 ans.) sujets ne prenant pas de warfarine
  • Volonté et capable d'accorder un consentement éclairé écrit
  • Disponible à proximité du Centre médical pour la durée prévue de la collecte des données (environ 3 semaines).
  • Les femmes pré-ménopausées devaient avoir un test de grossesse négatif au début de l'étude et être disposées à s'abstenir de toute activité sexuelle ou à utiliser une contraception barrière ; les contraceptifs oraux interfèrent avec le coumadin.

Critère d'exclusion:

  • Médicaments prescrits quotidiennement, y compris (1) un médicament connu pour interagir avec la warfarine, sur la base des interactions répertoriées dans Micromedex comme étant modérées ou graves, et probables ou certaines (à la date de début de l'étude, Annexe A) (2) l'aspirine ou le clopidogrel, qui peuvent augmenter risque hémorragique en association avec la warfarine.
  • Thérapie récente (dans les deux semaines) avec un médicament connu pour interagir avec la warfarine sur la base des interactions médicamenteuses répertoriées dans Micromedex
  • Antécédents de trouble thrombotique nécessitant un traitement anticoagulant
  • Thrombophilie ou coagulopathie, selon les antécédents ou le profil de coagulation de dépistage avec un niveau d'INR ou de PTT> 2x la limite supérieure de la normale
  • Antécédents familiaux de thrombophilie ou de coagulopathie ; prisonniers ou pupilles de l'État ; intervention chirurgicale programmée dans un délai d'un mois
  • Maladie hépatique active basée sur des antécédents cliniques ou des taux de transaminases sériques > 2 fois la limite supérieure de la normale
  • Déficit en protéines C ou S évalué sur le profil d'activité des protéines C et S
  • Âge ≥ 75
  • Femmes pré-ménopausées sous contraception orale
  • Individus non anglophones

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Warfarine
Sujets en bonne santé âgés de 18 à 74 ans sans indication médicale de traitement par la warfarine, qui ne prennent pas de médicaments ni de conditions médicales comorbides susceptibles d'interférer avec le métabolisme de la warfarine et qui sont prêts à suivre un régime alimentaire fixe en vitamine K (hommes 120 microgrammes/ jour, femmes 90 microgrammes/jour) sont inclus.
Médicament: Warfarine
Les sujets inscrits à un régime alimentaire fixe en vitamine K ont suivi un algorithme de dosage standard de la warfarine avec des contrôles quotidiens de l'INR au point de service pour atteindre l'objectif INR ≥ 2 pendant deux jours consécutifs, puis à l'INR de base ≤ 1,2 hors warfarine. Génotypage des polymorphismes courants et rares dans CYP2C9, VKORC1 et CYP4F2 effectué à l'entrée dans l'étude et non aveugle à la fin. Les taux plasmatiques de vitamine K et de S-warfarine sont obtenus à l'objectif INR ≥ 2 et à la sortie de l'étude (INR ≤ 1,2 hors warfarine).
Autres noms:
  • Coumadin
  • anticoagulant

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose thérapeutique cumulée médiane de warfarine (milligrammes) Besoins par génotype
Délai: moyenne de 2 à 13 jours
Pour évaluer l'effet des variants de génotype (CYP2C9 et VKORC1 -1639 G>A) sur la réponse anticoagulante à la warfarine, le critère de jugement principal était la dose cumulée nécessaire pour atteindre une valeur d'INR dans la plage thérapeutique clinique habituelle (> 2,0) pendant deux périodes consécutives. jours.
moyenne de 2 à 13 jours
Dose cumulative médiane requise de warfarine par catégorie de génotype (combinaison CYP2C9 et VKORC1 -1639 G>A)
Délai: 2-30 jours
Les sujets ont également été regroupés en quatre catégories en fonction du profil de génotype CYP2C9 et VKORC1 : groupe 1 (type sauvage CYP2C9 et type sauvage VKORC1), groupe 2 (type sauvage CYP2C9 et variant VKORC1), groupe 3 (variant CYP2C9 et type sauvage VKORC1). type) et groupe 4 (variante CYP2C9 et variante VKORC1). La dose médiane cumulative de warfarine requise a été déterminée pour chaque catégorie de génotype.
2-30 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose cumulative médiane requise de warfarine selon le statut du génotype CYP4F2
Délai: moyenne de 2 à 30 jours
Évaluer l'effet des variants du génotype CYP4F2 sur la réponse anticoagulante à la warfarine.
moyenne de 2 à 30 jours
Variation expliquée dans les modèles de doses thérapeutiques combinées de warfarine
Délai: moyenne de 2 à 30 jours
La proportion de variance (R ^ 2) expliquée par chaque prédicteur a été calculée à l'aide d'une analyse de régression multivariée et ajustée en fonction de l'âge, du sexe et de la race déclarée, avec des valeurs de résultat transformées de manière logarithmique. L'étude était conçue pour détecter R^2 > 20 %, et la signification a été acceptée à p<0,05.
moyenne de 2 à 30 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jonathan L Halperin, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2009

Achèvement primaire (Réel)

1 mai 2011

Achèvement de l'étude (Réel)

1 mai 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 janvier 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 janvier 2012

Première publication (Estimation)

30 janvier 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

12 février 2013

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 février 2013

Dernière vérification

1 février 2013

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • GCO 08-1442
  • HSM # 11-00577

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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