Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Генетический ответ на варфарин у здоровых людей

6 февраля 2013 г. обновлено: Jonathan L. Halperin, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Количественная фармакогеномика антикоагулянтного ответа на варфарин у здоровых субъектов

Целью данного исследования является определение важности генетических различий в индивидуальной реакции на варфарин в группе здоровых субъектов. Варфарин также известен под «торговым названием» Кумадин и относится к классу лекарств, называемых антикоагулянтами или «разжижителями крови». Варфарин работает, уменьшая способность крови образовывать сгустки. Он используется для предотвращения образования или роста тромбов в крови и кровеносных сосудах. Варфарин назначают при многих состояниях, в том числе людям с определенными типами нерегулярного сердцебиения, людям с замененными или механическими сердечными клапанами, людям, перенесшим сердечный приступ, людям, перенесшим ортопедическую операцию, или тем, у кого в анамнезе были тромбы. Варфарин используется для профилактики или лечения тромбоза глубоких вен (отек и образование тромба в вене), легочной эмболии (сгусток крови в легком) и инсульта (сгусток крови в головном мозге). Исследователи обнаружили, что определенные гены могут влиять на то, как организм человека будет разрушаться или реагировать на варфарин. Если генетическая информация может помочь врачам лучше определить наилучшую дозу варфарина перед его первым введением, это может помочь врачам привести пациентов к правильному уровню разжижения крови и тем самым снизить риск кровотечения или риск образования тромба. Ожидается, что это исследование в конечном итоге улучшит терапию варфарином, снизив при этом риски, связанные с ошибками дозирования. Это исследование считается исследовательским, потому что субъекты здоровы и им не назначают варфарин для клинического лечения.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Варфарин — высокоэффективный пероральный антикоагулянт, который все чаще назначают в США. Однако он имеет узкое терапевтическое окно, которое представляет собой врожденное ограничение, так как недостаточные и чрезмерные уровни антикоагулянтов связаны с повышенным риском тромбоза и кровотечения, особенно частых в начале начальной фазы терапии по подбору дозы. Как правило, антикоагулянтная терапия достигается за счет эмпирического дозирования и титрования с учетом определенных переменных и частой оценки международного нормализованного отношения (МНО). Несмотря на эти меры предосторожности, традиционные стратегии дозирования связаны с терапевтическими уровнями антикоагулянтов только примерно в половине случаев лечения. Недавно были идентифицированы генетические варианты, особенно вариации в генах CYP2C9 и VKORC1, которые влияют на требования к дозировке варфарина, что позволяет ожидать, что стратегии дозирования на основе генов могут максимизировать терапевтическую эффективность при минимизации рисков, связанных с ошибками дозирования. В то время как связь между изменчивостью этих генов и различиями в требованиях к дозе варфарина была выявлена, специфический вклад аллельной изменчивости в ответ на введение варфарина не был полностью идентифицирован. Поэтому исследователи стремятся оценить влияние аллельной изменчивости на зависимость доза-реакция варфарина в группе здоровых добровольцев. Исследователи предполагают, что генетическая изменчивость ферментов CYP2C9 и VKORC1 приведет к различиям в зависимости доза-реакция варфарина при учете негенетических факторов, которые могут влиять на фармакокинетику варфарина и его влияние на коагуляцию.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

35

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 74 года (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Здоровый взрослый (> 18 лет.) субъекты, не принимающие варфарин
  • Желание и возможность дать письменное информированное согласие
  • Доступен в непосредственной близости от Медицинского центра на предполагаемый срок сбора данных (приблизительно 3 недели).
  • Женщинам в пременопаузе требовался отрицательный результат теста на беременность в начале исследования и готовность воздерживаться от половой жизни или использовать барьерную контрацепцию; оральные контрацептивы мешают кумадину.

Критерий исключения:

  • Ежедневно назначаемые лекарства, включая (1) лекарство, о котором известно, что оно взаимодействует с варфарином, на основании взаимодействий, перечисленных в Micromedex как умеренное или тяжелое, а также вероятное или определенное (на дату начала исследования, Приложение A) (2) аспирин или клопидогрел, которые могут увеличить риск кровотечения в сочетании с варфарином.
  • Недавняя терапия (в течение двух недель) лекарством, о котором известно, что оно взаимодействует с варфарином, на основании взаимодействий лекарств, перечисленных в Micromedex.
  • История тромботического расстройства, требующего антикоагулянтной терапии
  • Тромбофилия или коагулопатия, в анамнезе или при скрининге профиля коагуляции с уровнем МНО или АЧТВ, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 2 раза.
  • Семейный анамнез тромбофилии или коагулопатии; заключенные или подопечные государства; плановая плановая операция в течение одного месяца
  • Активное заболевание печени, основанное на клиническом анамнезе или уровне трансаминаз в сыворотке > 2x выше верхней границы нормы
  • Дефицит протеина C или S оценивается при скрининге профиля активности протеина C и S
  • Возраст ≥ 75 лет
  • Женщины в пременопаузе, принимающие оральные контрацептивы
  • Люди, не говорящие по-английски

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Фундаментальная наука
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Варфарин
Здоровые субъекты в возрасте 18–74 лет, не имеющие медицинских показаний к терапии варфарином, не принимающие лекарства и сопутствующие заболевания, которые могут влиять на метаболизм варфарина, и готовые соблюдать фиксированную диету с витамином К (мужчины 120 мкг/сут.). день, женщины 90 мкг/день).
Лекарство: Варфарин
Зарегистрированные субъекты на диете с фиксированным витамином К следовали стандартному алгоритму дозирования варфарина с ежедневными проверками МНО по месту оказания помощи до целевого МНО ≥ 2 в течение двух дней подряд, а затем до исходного МНО ≤1,2 без варфарина. Генотипирование распространенных и редких полиморфизмов CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2 проводилось в начале исследования и вслепую по завершении. Уровни витамина К и S-варфарина в плазме достигаются при целевом МНО ≥ 2 и выходе из исследования (МНО ≤1,2 без варфарина).
Другие имена:
  • Кумадин
  • антикоагулянт

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Средняя кумулятивная терапевтическая доза варфарина (миллиграммы) Требования по генотипу
Временное ограничение: в среднем 2 - 13 дней
Для оценки влияния вариантов генотипа (CYP2C9 и VKORC1 -1639 G>A) на антикоагулянтный ответ на варфарин первичным исходом была кумулятивная доза, необходимая для достижения значения МНО в обычном клиническом терапевтическом диапазоне (>2,0) в течение двух последовательных дней.
в среднем 2 - 13 дней
Средняя требуемая кумулятивная доза варфарина по категориям генотипов (сочетание CYP2C9 и VKORC1 -1639 G>A)
Временное ограничение: 2-30 дней
Субъекты также были разделены на четыре категории на основе профиля генотипов CYP2C9 и VKORC1: группа 1 (CYP2C9 дикого типа и VKORC1 дикого типа), группа 2 (CYP2C9 дикого типа и вариант VKORC1), группа 3 (вариант CYP2C9 и дикий тип VKORC1). тип) и группа 4 (вариант CYP2C9 и вариант VKORC1). Для каждой категории генотипа определяли среднюю требуемую кумулятивную дозу варфарина.
2-30 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Средняя кумулятивная потребность в дозах варфарина в зависимости от статуса генотипа CYP4F2
Временное ограничение: в среднем 2 - 30 дней
Оценить влияние вариантов генотипа CYP4F2 на антикоагулянтный ответ на варфарин.
в среднем 2 - 30 дней
Объяснение вариаций в моделях комбинированных терапевтических доз варфарина
Временное ограничение: в среднем 2 - 30 дней
Доля дисперсии (R ^ 2), объясненная каждым предиктором, была рассчитана с использованием многомерного регрессионного анализа и скорректирована с учетом возраста, пола и заявленной расы с логарифмическим преобразованием значений результатов. Исследование было рассчитано на выявление R^2 > 20%, а значимость была принята при p<0,05.
в среднем 2 - 30 дней

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Следователи

  • Главный следователь: Jonathan L Halperin, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июня 2009 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 мая 2011 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 мая 2011 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

18 января 2012 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

24 января 2012 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

30 января 2012 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

12 февраля 2013 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 февраля 2013 г.

Последняя проверка

1 февраля 2013 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • GCO 08-1442
  • HSM # 11-00577

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться