Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Genetische respons op warfarine bij gezonde proefpersonen

6 februari 2013 bijgewerkt door: Jonathan L. Halperin, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Kwantitatieve farmacogenomica van de antistollingsreactie op warfarine bij gezonde proefpersonen

Het doel van deze studie is om het belang te bepalen van genetische verschillen op de reactie van individuen op warfarine in een groep gezonde proefpersonen. Warfarine is ook bekend onder de "handelsnaam" Coumadin en zit in een klasse medicijnen die anticoagulantia of "bloedverdunners" worden genoemd. Warfarine werkt door het vermogen van het bloed om stolsels te maken te verminderen. Het wordt gebruikt om te voorkomen dat zich bloedstolsels vormen of groter worden in uw bloedvaten en bloedvaten. Warfarine wordt voorgeschreven voor veel aandoeningen, waaronder mensen met bepaalde soorten onregelmatige hartslag, mensen met vervangende of mechanische hartkleppen, mensen die een hartaanval hebben gehad, mensen die een orthopedische operatie hebben ondergaan of die in het verleden bloedstolsels hebben gehad. Warfarine wordt gebruikt om diepe veneuze trombose (zwelling en bloedstolsel in een ader), longembolie (een bloedstolsel in de long) en beroertes (een bloedstolsel in de hersenen) te voorkomen of te behandelen. Onderzoekers hebben ontdekt dat bepaalde genen van invloed kunnen zijn op hoe iemands lichaam warfarine afbreekt of erop reageert. Als genetische informatie artsen kan helpen de beste dosis warfarine beter te bepalen voordat het voor het eerst wordt toegediend, kan dit de artsen helpen om patiënten op de juiste niveaus van bloedverdunning te krijgen en daardoor het risico op bloedingen of het risico op het ontwikkelen van een bloedstolsel te verminderen. De verwachting van deze studie is dat deze informatie uiteindelijk de behandeling met warfarine zal verbeteren en tegelijkertijd de risico's van doseringsfouten zal verminderen. Deze studie wordt als onderzoekend beschouwd omdat de proefpersonen gezond zijn en geen warfarine krijgen voorgeschreven voor klinische zorg.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Warfarine is een zeer effectief oraal antistollingsmiddel dat in toenemende mate wordt voorgeschreven in de Verenigde Staten. Het heeft echter een smal therapeutisch venster dat een inherente beperking vertegenwoordigt, zodat onvoldoende en overmatige niveaus van antistolling worden geassocieerd met verhoogde risico's op trombose en bloedingen die vooral vroeg in de initiële dosisbepalingsfase van de therapie vaak voorkomen. Doorgaans wordt antistolling bereikt door middel van empirische dosering en titratie, rekening houdend met bepaalde variabelen en frequente beoordeling van de internationale genormaliseerde ratio (INR). Ondanks deze voorzorgsmaatregelen worden conventionele doseringsstrategieën slechts in ongeveer de helft van de tijd van de behandeling in verband gebracht met therapeutische niveaus van antistolling. Onlangs zijn genetische varianten, met name variaties in de CYP2C9- en VKORC1-genen, geïdentificeerd die van invloed zijn op de dosisvereisten van warfarine, wat de verwachting wekt dat op genen gebaseerde doseringsstrategieën de therapeutische werkzaamheid kunnen maximaliseren terwijl de risico's die gepaard gaan met doseringsfouten worden geminimaliseerd. Hoewel de associatie tussen variatie in deze genen en verschillen in dosisvereisten voor warfarine is geïdentificeerd, is de specifieke bijdrage van allelvariatie aan de respons op toediening van warfarine niet grondig geïdentificeerd. De onderzoekers proberen daarom de impact van allelvariatie op de dosis-responsrelaties van warfarine in een groep gezonde proefpersonen te beoordelen. De onderzoekers veronderstellen dat genetische variatie in de CYP2C9- en VKORC1-enzymen zal resulteren in verschillen in de dosis-responsrelaties van warfarine wanneer rekening wordt gehouden met niet-genetische factoren die de farmacokinetiek van warfarine en het effect ervan op de bloedstolling kunnen beïnvloeden.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

35

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10029
        • Mount Sinai School of Medicine

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 74 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Gezonde volwassene (> 18 jaar oud.) proefpersonen die geen warfarine gebruikten
  • Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
  • Beschikbaar in de buurt van het Medisch Centrum voor de verwachte duur van de gegevensverzameling (ongeveer 3 weken).
  • Vrouwen in de pre-menopauze moesten bij aanvang van de studie een negatieve zwangerschapstest hebben en bereid zijn zich te onthouden van seksuele activiteit of barrière-anticonceptie te gebruiken; orale anticonceptiva interfereren met coumadin.

Uitsluitingscriteria:

  • Dagelijks voorgeschreven medicijnen waaronder (1) een medicijn waarvan bekend is dat het interageert met warfarine, gebaseerd op interacties vermeld in Micromedex als matig of ernstig, en waarschijnlijk of zeker (vanaf de startdatum van de studie, bijlage A) (2) aspirine of clopidogrel, die kunnen toenemen bloedingsrisico in combinatie met warfarine.
  • Recente therapie (binnen twee weken) met een medicijn waarvan bekend is dat het interageert met warfarine op basis van medicatie-interacties vermeld in Micromedex
  • Geschiedenis van trombotische stoornis waarvoor antistollingstherapie nodig is
  • Trombofilie of coagulopathie, naar voorgeschiedenis of screeningsstollingsprofiel met INR- of PTT-waarde > 2x de bovengrens van normaal
  • Familiegeschiedenis van trombofilie of coagulopathie; gevangenen of afdelingen van de staat; geplande electieve operatie binnen een maand
  • Actieve leverziekte op basis van klinische geschiedenis of serumtransaminasewaarden > 2x de bovengrens van normaal
  • Proteïne C- of S-deficiëntie vastgesteld op basis van screening van het proteïne C- en S-activiteitsprofiel
  • Leeftijd ≥ 75
  • Premenopauzale vrouwen die orale anticonceptie gebruiken
  • Niet-Engels sprekende personen

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Fundamentele wetenschap
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Warfarine
Gezonde proefpersonen van 18-74 jaar zonder medische indicatie voor behandeling met warfarine, die vrij zijn van medicijnen en comorbide medische aandoeningen die het metabolisme van warfarine kunnen verstoren, en die bereid zijn een vast vitamine K-dieet te volgen (mannen 120 microgram/ dag, vrouwen 90 microgram/dag) inbegrepen.
Geneesmiddel: Warfarine
Geregistreerde proefpersonen op een vast vitamine K-dieet volgden een standaard doseringsalgoritme voor warfarine met dagelijkse INR-controles op het zorgpunt tot doel-INR ≥ 2 gedurende twee opeenvolgende dagen, daarna tot baseline INR ≤ 1,2 zonder warfarine. Genotypering voor veelvoorkomende en zeldzame polymorfismen in CYP2C9, VKORC1 en CYP4F2 uitgevoerd bij aanvang van de studie en gedeblindeerd bij voltooiing. Plasma vitamine K- en S-warfarinespiegels worden verkregen bij doel INR ≥ 2 en stopzetting van de studie (INR ≤ 1,2 zonder warfarine).
Andere namen:
  • Coumadin
  • antistollingsmiddel

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Mediane cumulatieve therapeutische dosis warfarine (milligram) Vereisten per genotype
Tijdsspanne: gemiddeld 2 - 13 dagen
Om het effect van genotypevarianten (CYP2C9 en VKORC1 -1639 G>A) op de antistollingsreactie op warfarine te beoordelen, was de primaire uitkomstmaat de cumulatieve dosis die nodig is om een ​​INR-waarde in het gebruikelijke klinische therapeutische bereik (>2,0) te bereiken gedurende twee opeenvolgende dagen.
gemiddeld 2 - 13 dagen
Mediane cumulatieve vereiste dosis warfarine per genotypecategorie (CYP2C9 en VKORC1 -1639 G>A-combinatie)
Tijdsspanne: 2-30 dagen
Proefpersonen werden ook gegroepeerd in vier categorieën op basis van het CYP2C9- en VKORC1-genotypeprofiel: groep 1 (CYP2C9 wildtype en VKORC1 wildtype), groep 2 (CYP2C9 wildtype en VKORC1-variant), groep 3 (CYP2C9-variant en VKORC1 wildtype). type), en Groep 4 (CYP2C9-variant en VKORC1-variant). De mediane cumulatieve vereiste dosis warfarine werd bepaald voor elke genotypecategorie.
2-30 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Mediane cumulatieve dosisvereisten voor warfarine per CYP4F2-genotypestatus
Tijdsspanne: gemiddeld 2 - 30 dagen
Om het effect van varianten van het CYP4F2-genotype op de antistollingsreactie op warfarine te beoordelen.
gemiddeld 2 - 30 dagen
Verklaarde variatie in gecombineerde therapeutische warfarine-dosismodellen
Tijdsspanne: gemiddeld 2 - 30 dagen
Het aandeel van de variantie (R ^ 2) verklaard door elke voorspeller werd berekend met behulp van multivariate regressieanalyse en gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en gerapporteerd ras, met uitkomstwaarden logaritmisch getransformeerd. De studie had het vermogen om R^2 > 20% te detecteren en de significantie werd geaccepteerd bij p<0,05.
gemiddeld 2 - 30 dagen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Jonathan L Halperin, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 juni 2009

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 mei 2011

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 mei 2011

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

18 januari 2012

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

24 januari 2012

Eerst geplaatst (Schatting)

30 januari 2012

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

12 februari 2013

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

6 februari 2013

Laatst geverifieerd

1 februari 2013

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • GCO 08-1442
  • HSM # 11-00577

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren