Un essai sur la 5-azacitidine orale en association avec la romidepsine dans les tumeurs solides avancées, avec une cohorte d'expansion dans les cancers à médiation virale et les liposarcomes

Critère d'intégration:

• Comprendre et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Âge ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
• Respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
• Tumeur solide métastatique ou non résécable confirmée histologiquement ou cytologiquement (escalade de dose de phase I), OU cancer du nasopharynx HPV+, cancer du col de l'utérus HPV+ ou liposarcome (pour la cohorte d'expansion).
• Échec d'au moins un schéma de chimiothérapie antérieur pour la maladie métastatique si des thérapies standard existent.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Aucun traitement anticancéreux antérieur ≥ 4 semaines.
• Statut de performance ECOG ≤ 1

• Résultats des tests de laboratoire :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500/mm³
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm³
  • Taux de créatinine sérique < 1,5 X LSN OU clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m2 pour les sujets avec taux de créatinine > normal institutionnel
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale pour le laboratoire (LSN).
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ à 2,5 x LSN
• Maladie exempte de tumeurs malignes antérieures ≥ 5 ans (à l'exception du carcinome basocellulaire, du carcinome épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein actuellement traité).
• Les femmes en âge de procréer doivent être averties d'éviter de devenir enceintes et les hommes doivent être informés de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement par la 5-azacitidine. Tous les hommes/femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception acceptables tout au long de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Conditions médicales graves, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcheraient le sujet de signer l'ICF.
• Femmes enceintes ou allaitantes. (Les femmes qui allaitent doivent accepter de ne pas allaiter pendant qu'elles prennent de la 5-azacitidine).
• Conditions, y compris les anomalies de laboratoire, qui exposent le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou perturbent sa capacité à interpréter les données de l'étude.
• Chimiothérapie, radiothérapie ou traitement ou médicament expérimental ≤ 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant l'inscription ou événements indésirables < grade 1 dus à des agents administrés > 4 semaines plus tôt, sauf en cas de neuropathie stable de grade 2.
• Aucun autre agent expérimental concomitant.
• Hypersensibilité connue ou suspectée à la 5-azacitidine, à la romidepsine, au mannitol ou à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Métastases cérébrales incontrôlées.
• Connu positif pour le VIH, l'hépatite infectieuse, type B ou C.
• Maladie intercurrente non contrôlée
• Troubles gastro-intestinaux connus empêchant l'administration orale de 5-azacitidine.

• Anomalies cardiaques connues telles que :

  • Syndrome du QT long congénital
  • Intervalle QTc ≥ 500 millisecondes ;
  • Infarctus du myocarde ≤6 mois de C1D1. Les sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde entre 6 et 12 mois avant C1D1 qui sont asymptomatiques et ont eu une évaluation du risque cardiaque négative (test d'effort sur tapis roulant, test d'effort de médecine nucléaire ou échocardiogramme d'effort) depuis l'événement peuvent participer ;
  • Autres anomalies significatives de l'ECG, y compris bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II, bloc AV du 3e degré ou bradycardie (fréquence ventriculaire inférieure à 50 battements/min) ;
  • Maladie coronarienne symptomatique (CAD), par exemple, angine de poitrine. Chez tout patient pour lequel il existe un doute, le patient doit subir une imagerie d'effort et, en cas d'anomalie, une angiographie pour définir la présence ou non d'une coronaropathie ;
  • ECG de dépistage montrant des signes d'ischémie cardiaque (dépression ST, dépression ≥ 2 mm, mesurée de la ligne isoélectrique au segment ST). En cas de doute, le patient doit subir une étude d'imagerie d'effort et, en cas d'anomalie, une angiographie pour déterminer si une coronaropathie est présente ou non ;
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) répondant aux définitions de classe II à IV de la New York Heart Association (NYHA) et/ou fraction d'éjection <40 % par MUGA ou <50 % par échocardiogramme et/ou IRM ;
  • Antécédents connus de tachycardie ventriculaire soutenue (TV), de fibrillation ventriculaire (FV), de torsades de pointes ou d'arrêt cardiaque, sauf si actuellement traités avec un défibrillateur automatique implantable (AICD) ;
  • cardiomégalie hypertrophique ou cardiomyopathie restrictive ;
  • Hypertension non contrôlée, c'est-à-dire tension artérielle (TA) ≥ 160/95 ; les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée par des médicaments doivent être à dose stable (depuis au moins un mois) et répondre à tous les autres critères d'inclusion ; ou
  • Arythmie cardiaque nécessitant une médication anti-arythmique (hors bêta-bloquants à doses stables)
• Patients prenant des médicaments entraînant un allongement significatif de l'intervalle QT
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4