Zkouška perorálního 5-azacitidinu v kombinaci s romidepsinem u pokročilých solidních nádorů, s expanzní kohortou u virově zprostředkovaných rakovin a liposarkomu

Kritéria pro zařazení:

• Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu (ICF).
• Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF.
• Dodržujte harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný solidní nádor (fáze I eskalace dávky), OR HPV+ karcinom nosohltanu, HPV+ karcinom děložního čípku nebo liposarkom (pro expanzní kohortu).
• Selhal alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim pro metastatické onemocnění, pokud existují standardní terapie.
• Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Žádná předchozí léčba rakoviny ≥ 4 týdny.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1

• Výsledky laboratorních testů:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm³
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm³
  • Hladiny kreatininu v séru < 1,5 X ULN NEBO clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu > ústavní norma
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálního rozmezí pro laboratoř (ULN).
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ až 2,5 x ULN
• Onemocnění bez předchozích malignit ≥ 5 let (kromě aktuálně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu).
• Ženám ve fertilním věku by mělo být doporučeno, aby se vyvarovaly otěhotnění, a mužům by mělo být doporučeno, aby během léčby 5-azacitidinem nepočali dítě. Všichni muži/ženy ve fertilním věku musí během studie používat přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Závažné zdravotní stavy, laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu zabránily podepsat ICF.
• Těhotné nebo kojící ženy. (Kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během užívání 5-azacitidinu).
• Stavy, včetně laboratorních abnormalit, které vystavují subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se účastnil studie, nebo omezují schopnost interpretovat data studie.
• Chemoterapie, radioterapie nebo experimentální léčivo nebo terapie ≤ 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před zařazením do studie nebo nežádoucí příhody < stupeň 1 v důsledku látek podaných > 4 týdny dříve s výjimkou stabilní neuropatie 2. stupně.
• Žádné další souběžné zkoumané látky.
• Známá nebo suspektní přecitlivělost na 5-azacitidin, romidepsin, mannitol nebo jiná činidla použitá v této studii.
• Nekontrolované metastázy v mozku.
• Známý pozitivní na HIV, infekční hepatitidu, typ B nebo C.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění
• Známé GI poruchy vylučující perorální podání 5-azacitidinu.

• Známé srdeční abnormality, jako jsou:

  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • interval QTc ≥ 500 milisekund;
  • Infarkt myokardu ≤ 6 měsíců C1D1. Subjekty s anamnézou infarktu myokardu mezi 6-12 měsíci před C1D1, kteří jsou asymptomatičtí a měli negativní hodnocení srdečního rizika (zátěžový test na běžícím pásu, zátěžový test nukleární medicíny nebo zátěžový echokardiogram), protože se události mohou zúčastnit;
  • Jiné významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně typu II, AV blokády 3. stupně nebo bradykardie (komorová frekvence nižší než 50 tepů/min);
  • Symptomatické onemocnění koronárních tepen (CAD), např. angina pectoris. U každého pacienta, u kterého existují pochybnosti, by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a, je-li abnormální, angiografii, aby se určilo, zda je přítomna CAD;
  • Screeningové EKG ukazující známky srdeční ischémie (deprese ST, deprese ≥2 mm, měřeno od izoelektrické linie k segmentu ST). V případě jakýchkoliv pochybností by měl pacient podstoupit zátěžovou zobrazovací studii a v případě abnormální angiografie, aby se určilo, zda je přítomna ICHS či nikoli;
  • Městnavé srdeční selhání (CHF), které odpovídá definicím třídy II až IV New York Heart Association (NYHA) a/nebo ejekční frakci <40 % podle skenu MUGA nebo <50 % podle echokardiogramu a/nebo MRI;
  • Známá anamnéza setrvalé ventrikulární tachykardie (VT), ventrikulární fibrilace (VF), Torsade de Pointes nebo srdeční zástavy, pokud nejsou aktuálně řešeny automatickým implantabilním kardioverter-defibrilátorem (AICD);
  • Hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomyopatie;
  • nekontrolovaná hypertenze, tj. krevní tlak (BP) ≥160/95; pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované medikací musí být na stabilní dávce (alespoň jeden měsíc) a musí splňovat všechna ostatní kritéria pro zařazení; nebo
  • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (s výjimkou stabilních dávek beta-blokátorů)
• Pacienti užívající léky vedoucí k významnému prodloužení QT intervalu
• Současné užívání inhibitorů CYP3A4