Una prova di 5-azacitidina orale in combinazione con romidepsina nei tumori solidi avanzati, con una coorte di espansione nei tumori mediati da virus e nel liposarcoma

Criterio di inclusione:

• Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF).
• Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
• Aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
• Tumore solido metastatico o non resecabile confermato istologicamente o citologicamente (aumento della dose di fase I), O carcinoma rinofaringeo HPV+, carcinoma cervicale HPV+ o liposarcoma (per la coorte di espansione).
• Fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico per malattia metastatica se esistono terapie standard.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Nessuna precedente terapia antitumorale ≥ 4 settimane.
• Performance status ECOG ≤ 1

• Risultati dei test di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm³
  • Piastrine ≥ 100.000/mm³
  • Livelli sierici di creatinina < 1,5 X ULN O clearance della creatinina > 60 mL/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina > normale istituzionale
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo normale per il laboratorio (ULN).
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) da ≤ a 2,5 x ULN
• - Malattia priva di precedenti tumori maligni ≥ 5 anni (eccetto carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della pelle attualmente trattato o carcinoma in situ della cervice o della mammella).
• Si deve consigliare alle donne in età fertile di evitare una gravidanza e agli uomini di non procreare durante il trattamento con 5-azacitidina. Tutti gli uomini/donne in età fertile devono utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite durante lo studio.

Criteri di esclusione:

• Gravi condizioni mediche, anomalie di laboratorio o malattie psichiatriche che impedirebbero al soggetto di firmare ICF.
• Donne incinte o che allattano. (Le donne che allattano devono accettare di non allattare durante l'assunzione di 5-azacitidina).
• Condizioni, comprese anomalie di laboratorio, che mettono il soggetto a rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confondono la capacità di interpretare i dati dello studio.
• Chemioterapia, radioterapia o farmaco sperimentale o terapia ≤ 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima dell'arruolamento o eventi avversi <grado 1 a causa di agenti somministrati> 4 settimane prima ad eccezione della neuropatia stabile di grado 2.
• Nessun altro agente sperimentale concomitante.
• Ipersensibilità nota o sospetta a 5-azacitidina, romidepsin, mannitolo o altri agenti utilizzati in questo studio.
• Metastasi cerebrali incontrollate.
• Noto positivo per HIV, epatite infettiva, tipo B o C.
• Malattia intercorrente incontrollata
• Disturbi gastrointestinali noti che precludono la somministrazione orale di 5-azacitidina.

• Anomalie cardiache note come:

  • Sindrome congenita del QT lungo
  • intervallo QTc ≥ 500 millisecondi;
  • Infarto del miocardio ≤6 mesi di C1D1. Soggetti con una storia di infarto del miocardio tra 6 e 12 mesi prima di C1D1 che sono asintomatici e hanno avuto una valutazione negativa del rischio cardiaco (test da sforzo su tapis roulant, test da sforzo di medicina nucleare o ecocardiogramma da sforzo) dall'evento possono partecipare;
  • Altre anomalie ECG significative tra cui blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco AV di 3° grado o bradicardia (frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti/min);
  • Malattia coronarica sintomatica (CAD), ad esempio angina. In ogni paziente in cui vi è dubbio, il paziente deve sottoporsi a uno studio di imaging da sforzo e, se anormale, a un'angiografia per definire se è presente o meno una CAD;
  • Screening ECG che mostra evidenza di ischemia cardiaca (depressione ST, depressione di ≥2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST). In caso di dubbio, il paziente deve sottoporsi a uno studio di immagini da sforzo e, se anormale, a un'angiografia per definire se è presente o meno una CAD;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) e/o frazione di eiezione <40% mediante scansione MUGA o <50% mediante ecocardiogramma e/o risonanza magnetica;
  • Storia nota di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco a meno che non sia attualmente affrontata con un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD);
  • Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva;
  • Ipertensione incontrollata, cioè pressione sanguigna (BP) di ≥160/95; i pazienti che hanno una storia di ipertensione controllata da farmaci devono assumere una dose stabile (per almeno un mese) e soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione; O
  • Aritmia cardiaca che richiede un farmaco antiaritmico (escluse dosi stabili di beta-bloccanti)
• Pazienti che assumono farmaci che portano a un significativo prolungamento dell'intervallo QT
• Uso concomitante di inibitori del CYP3A4