Próba doustnej 5-azacytydyny w połączeniu z romidepsyną w zaawansowanych guzach litych, z kohortą ekspansji w nowotworach i tłuszczakomięsakach pochodzenia wirusowego

Kryteria przyjęcia:

• Zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody (ICF).
• Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.
• Przestrzegaj harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie guz lity z przerzutami lub nieoperacyjny (zwiększenie dawki fazy I), LUB rak nosogardzieli HPV+, rak szyjki macicy HPV+ lub tłuszczakomięsak (dla kohorty ekspansji).
• Nieudany co najmniej jeden wcześniejszy schemat chemioterapii choroby przerzutowej, jeśli istnieją standardowe terapie.
• Mierzalna choroba według RECIST 1.1
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Brak wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ≥ 4 tygodnie.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

• Wyniki badań laboratoryjnych:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm³
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm³
  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny > 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > normalnym w placówce
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy laboratoryjnej (GGN).
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ do 2,5 x GGN
• Choroba bez wcześniejszych nowotworów złośliwych ≥ 5 lat (z wyjątkiem obecnie leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub piersi).
• Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, a mężczyznom należy doradzić, aby nie płodzili dzieci podczas leczenia 5-azacytydyną. Wszyscy mężczyźni/kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować akceptowalne metody antykoncepcji podczas całego badania.

Kryteria wyłączenia:

• Poważne schorzenia, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby podmiotowi podpisanie ICF.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. (Kobiety karmiące piersią muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas przyjmowania 5-azacytydyny).
• Warunki, w tym nieprawidłowości laboratoryjne, które narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu, lub utrudniają interpretację danych z badania.
• Chemioterapia, radioterapia lub eksperymentalny lek lub terapia ≤ 4 tygodnie (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub zdarzenia niepożądane < stopnia 1 spowodowane lekami podanymi > 4 tygodnie wcześniej, z wyjątkiem stabilnej neuropatii stopnia 2.
• Żadnych innych towarzyszących agentów śledczych.
• Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na 5-azacytydynę, romidepsynę, mannitol lub inne środki stosowane w tym badaniu.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu.
• Znany pozytywny wynik na obecność wirusa HIV, zakaźnego zapalenia wątroby typu B lub C.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba
• Znane zaburzenia żołądkowo-jelitowe wykluczające doustne podanie 5-azacytydyny.

• Znane nieprawidłowości serca, takie jak:

  • Wrodzony zespół długiego QT
  • odstęp QTc ≥ 500 milisekund;
  • Zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy C1D1. Osoby z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w okresie od 6 do 12 miesięcy przed C1D1, u których nie występują objawy i których ocena ryzyka sercowego była ujemna (test wysiłkowy na bieżni, test wysiłkowy medycyny nuklearnej lub echokardiogram wysiłkowy) od czasu zdarzenia mogą uczestniczyć;
  • Inne istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu II, blok AV trzeciego stopnia lub bradykardia (częstość komór mniejsza niż 50 uderzeń/min);
  • Objawowa choroba wieńcowa (CAD), np. dławica piersiowa. U każdego pacjenta, co do którego istnieją wątpliwości, należy wykonać badanie obrazowe wysiłkowe, aw przypadku nieprawidłowości wykonać angiografię w celu określenia, czy występuje CAD;
  • Przesiewowe EKG wykazujące cechy niedokrwienia mięśnia sercowego (obniżenie odcinka ST, obniżenie ≥2 mm, mierzone od linii izoelektrycznej do odcinka ST). W przypadku jakichkolwiek wątpliwości pacjent powinien wykonać badanie obrazowe wysiłkowe, aw przypadku nieprawidłowości wykonać angiografię w celu określenia, czy występuje CAD;
  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) spełniająca kryteria klasy II do IV według New York Heart Association (NYHA) i/lub frakcja wyrzutowa <40% w badaniu MUGA lub <50% w badaniu echokardiograficznym i/lub MRI;
  • Znana historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego (VT), migotania komór (VF), torsade de pointes lub zatrzymania krążenia, o ile nie jest obecnie leczona za pomocą automatycznego wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (AICD);
  • Kardiomegalia przerostowa lub kardiomiopatia restrykcyjna;
  • Niekontrolowane nadciśnienie, tj. ciśnienie krwi (BP) ≥160/95; pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami w wywiadzie muszą przyjmować stabilną dawkę (co najmniej przez jeden miesiąc) i spełniać wszystkie pozostałe kryteria włączenia; Lub
  • Zaburzenia rytmu serca wymagające leków antyarytmicznych (z wyłączeniem stałych dawek beta-adrenolityków)
• Pacjenci przyjmujący leki prowadzące do znacznego wydłużenia odstępu QT
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4