Un ensayo de 5-azacitidina oral en combinación con romidepsina en tumores sólidos avanzados, con una cohorte de expansión en cánceres virales y liposarcoma

Criterios de inclusión:

• Comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado (ICF).
• Edad ≥ 18 años en el momento de la firma de la ICF.
• Cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Tumor sólido no resecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente (aumento de la dosis de fase I), O cáncer nasofaríngeo VPH+, cáncer de cuello uterino VPH+ o liposarcoma (para la cohorte de expansión).
• Falló al menos un régimen de quimioterapia anterior para la enfermedad metastásica si existen terapias estándar.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Sin tratamiento previo contra el cáncer ≥ 4 semanas.
• Estado funcional ECOG ≤ 1

• Resultados de las pruebas de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm³
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm³
  • Niveles de creatinina sérica < 1,5 X ULN O aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina > normal institucional
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior del rango normal de laboratorio (LSN).
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ a 2,5 x LSN
• Enfermedad libre de neoplasias malignas previas ≥ 5 años (excepto carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino o mama actualmente tratado).
• Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas y a los hombres que no engendren un hijo mientras reciben tratamiento con 5-azacitidina. Todos los hombres/mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

• Afecciones médicas graves, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impidan que el sujeto firme ICF.
• Mujeres embarazadas o lactantes. (Las mujeres lactantes deben aceptar no amamantar mientras toman 5-azacitidina).
• Condiciones, incluidas anomalías de laboratorio, que colocan al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
• Quimioterapia, radioterapia o fármaco o terapia experimental ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la inscripción o eventos adversos < grado 1 debido a agentes administrados > 4 semanas antes, excepto por neuropatía estable de grado 2.
• Ningún otro agente en investigación concomitante.
• Hipersensibilidad conocida o sospechada a la 5-azacitidina, romidepsina, manitol u otros agentes utilizados en este estudio.
• Metástasis cerebrales no controladas.
• Conocido positivo para VIH, hepatitis infecciosa, tipo B o C.
• Enfermedad intercurrente no controlada
• Trastornos gastrointestinales conocidos que impiden la administración oral de 5-azacitidina.

• Anomalías cardíacas conocidas como:

  • Síndrome de QT largo congénito
  • intervalo QTc ≥ 500 milisegundos;
  • Infarto de miocardio ≤6 meses de C1D1. Pueden participar sujetos con antecedentes de infarto de miocardio entre 6 y 12 meses antes de C1D1 que estén asintomáticos y hayan tenido una evaluación de riesgo cardíaco negativa (prueba de esfuerzo en cinta rodante, prueba de esfuerzo de medicina nuclear o ecocardiograma de esfuerzo) desde el evento;
  • Otras anomalías significativas en el ECG, incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, el bloqueo AV de tercer grado o la bradicardia (frecuencia ventricular inferior a 50 latidos/min);
  • Enfermedad arterial coronaria sintomática (CAD), por ejemplo, angina. En cualquier paciente en el que haya dudas, el paciente debe tener un estudio de imágenes de esfuerzo y, si es anormal, una angiografía para definir si hay CAD presente o no;
  • ECG de detección que muestra evidencia de isquemia cardíaca (descenso del ST, depresión de ≥2 mm, medida desde la línea isoeléctrica hasta el segmento ST). En caso de duda, el paciente debe someterse a un estudio de imágenes de estrés y, si es anormal, a una angiografía para definir si hay CAD presente o no;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que cumple con las definiciones de Clase II a IV de la New York Heart Association (NYHA) y/o fracción de eyección <40 % por exploración MUGA o <50 % por ecocardiograma y/o MRI;
  • Antecedentes conocidos de taquicardia ventricular (TV) sostenida, fibrilación ventricular (VF), Torsade de Pointes o paro cardíaco, a menos que actualmente se trate con un desfibrilador cardioversor automático implantable (AICD);
  • Cardiomegalia hipertrófica o miocardiopatía restrictiva;
  • Hipertensión no controlada, es decir, presión arterial (PA) de ≥160/95; los pacientes que tienen antecedentes de hipertensión controlada con medicamentos deben estar en una dosis estable (durante al menos un mes) y cumplir con todos los demás criterios de inclusión; o
  • Arritmia cardíaca que requiere un medicamento antiarrítmico (excluyendo dosis estables de betabloqueantes)
• Pacientes que toman medicamentos que conducen a una prolongación significativa del intervalo QT
• Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4