En utprøving av oral 5-azacitidin i kombinasjon med romidepsin i avanserte solide svulster, med en ekspansjonskohort i viralt mediert kreft og liposarkom

Inklusjonskriterier:

• Forstå og frivillig signere informert samtykkeskjema (ICF).
• Alder ≥ 18 år ved signering av ICF.
• Overhold studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbar solid svulst (fase I doseøkning), ELLER HPV+ nasofarynxkreft, HPV+ livmorhalskreft eller liposarkom (for ekspansjonskohort).
• Mislyktes i minst ett tidligere kjemoterapiregime for metastatisk sykdom hvis standardbehandlinger eksisterer.
• Målbar sykdom per RECIST 1.1
• Forventet levealder ≥ 12 uker
• Ingen tidligere kreftbehandling ≥ 4 uker.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1

• Laboratorietestresultater:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm³
  • Blodplater ≥ 100 000/mm³
  • Serumkreatininnivåer < 1,5 X ULN ELLER kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer > institusjonsnormal
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre grense for normalområdet for laboratoriet (ULN).
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ til 2,5 x ULN
• Sykdom fri for tidligere maligniteter ≥ 5 år (unntatt for tiden behandlet basalcelle, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet).
• Kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå å bli gravide og menn bør rådes til å ikke bli far til barn mens de får behandling med 5-azacitidin. Alle menn/kvinner i fertil alder må bruke akseptable prevensjonsmetoder gjennom hele studien.

Ekskluderingskriterier:

• Alvorlige medisinske tilstander, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen i å signere ICF.
• Gravide eller ammende kvinner. (Ammende kvinner må godta å ikke amme mens de tar 5-azacitidin).
• Forhold, inkludert laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien eller forstyrrer evnen til å tolke studiedata.
• Kjemoterapi, strålebehandling eller eksperimentelt medikament eller terapi ≤ 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før innmelding eller bivirkninger < grad 1 på grunn av midler administrert >4 uker tidligere, bortsett fra stabil grad 2 nevropati.
• Ingen andre samtidige undersøkelsesmidler.
• Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor 5-azacitidin, romidepsin, mannitol eller andre midler brukt i denne studien.
• Ukontrollerte hjernemetastaser.
• Kjent positiv for HIV, smittsom hepatitt, type B eller C.
• Ukontrollert sammenfallende sykdom
• Kjente GI-sykdommer som utelukker oral administrering av 5-azacitidin.

• Kjente hjerteabnormiteter som:

  • Medfødt langt QT-syndrom
  • QTc-intervall ≥ 500 millisekunder;
  • Hjerteinfarkt ≤6 måneder med C1D1. Personer med en historie med hjerteinfarkt mellom 6-12 måneder før C1D1 som er asymptomatiske og har hatt en negativ hjerterisikovurdering (tredemøllestresstest, nukleærmedisinsk stresstest eller stressekkokardiogram) siden hendelsen kan delta;
  • Andre signifikante EKG-avvik, inkludert 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk type II, 3. grads AV-blokkering eller bradykardi (ventrikkelfrekvens mindre enn 50 slag/min);
  • Symptomatisk koronararteriesykdom (CAD), f.eks. angina. Hos enhver pasient der det er tvil, bør pasienten ha en stressavbildningsstudie og, hvis unormalt, angiografi for å definere om CAD er tilstede eller ikke;
  • Screening-EKG som viser tegn på hjerteiskemi (ST-depresjon, depresjon på ≥2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet). Hvis du er i tvil, bør pasienten ha en stressavbildningsstudie og, hvis unormalt, angiografi for å definere om CAD er tilstede eller ikke;
  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) som oppfyller New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV definisjoner og/eller ejeksjonsfraksjon <40 % ved MUGA-skanning eller <50 % ved ekkokardiogram og/eller MR;
  • Kjent historie med vedvarende ventrikkeltakykardi (VT), ventrikkelflimmer (VF), Torsade de Pointes eller hjertestans med mindre det for øyeblikket behandles med en automatisk implanterbar kardioverterdefibrillator (AICD);
  • Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati;
  • Ukontrollert hypertensjon, dvs. blodtrykk (BP) på ≥160/95; pasienter som har en historie med hypertensjon kontrollert av medisiner må ha en stabil dose (i minst én måned) og oppfylle alle andre inklusjonskriterier; eller
  • Hjertearytmi som krever en antiarytmisk medisin (unntatt stabile doser av betablokkere)
• Pasienter som tar medikamenter som fører til betydelig QT-forlengelse
• Samtidig bruk av CYP3A4-hemmere