Een proef met oraal 5-azacitidine in combinatie met romidepsine bij vergevorderde solide tumoren, met een uitbreidingscohort bij viraal gemedieerde kankers en liposarcoom

Inclusiecriteria:

• Het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) begrijpen en vrijwillig ondertekenen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van ICF.
• Houd u aan het schema voor studiebezoeken en andere protocolvereisten.
• Histologisch of cytologisch bevestigde metastatische of inoperabele solide tumor (fase I dosisescalatie), OF HPV+ nasofaryngeale kanker, HPV+ baarmoederhalskanker of liposarcoom (voor uitbreidingscohort).
• Minstens één eerder chemotherapieregime voor gemetastaseerde ziekte gefaald als er standaardtherapieën bestaan.
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
• Levensverwachting ≥ 12 weken
• Geen eerdere kankertherapie ≥ 4 weken.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1

• Laboratorium testresultaten:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm³
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³
  • Serumcreatininewaarden < 1,5 x ULN OF creatinineklaring >60 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met creatininewaarden > institutioneel normaal
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van het normale bereik voor het laboratorium (ULN).
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ tot 2,5 x ULN
• Ziekte vrij van eerdere maligniteiten ≥ 5 jaar (behalve huidig ​​behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de cervix of borst).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient te worden geadviseerd om niet zwanger te worden en mannen dient te worden geadviseerd geen kind te verwekken tijdens de behandeling met 5-azacitidine. Alle mannen/vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens het onderzoek aanvaardbare anticonceptiemethodes gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

• Ernstige medische aandoeningen, laboratoriumafwijkingen of psychiatrische aandoeningen waardoor de proefpersoon ICF niet zou ondertekenen.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. (Vrouwen die borstvoeding geven moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van 5-azacitidine).
• Aandoeningen, waaronder laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen of het vermogen om onderzoeksgegevens te interpreteren in de war brengt.
• Chemotherapie, radiotherapie of experimenteel geneesmiddel of therapie ≤ 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan inschrijving of bijwerkingen < graad 1 als gevolg van middelen die > 4 weken eerder zijn toegediend, behalve stabiele graad 2 neuropathie.
• Geen andere gelijktijdige onderzoeksagenten.
• Bekende of vermoede overgevoeligheid voor 5-azacitidine, romidepsine, mannitol of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
• Ongecontroleerde hersenmetastasen.
• Bekend positief voor HIV, infectieuze hepatitis, type B of C.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Bekende gastro-intestinale aandoeningen die orale toediening van 5-azacitidine onmogelijk maken.

• Bekende hartafwijkingen zoals:

  • Congenitaal lang QT-syndroom
  • QTc-interval ≥ 500 milliseconden;
  • Myocardinfarct ≤6 maanden C1D1. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct tussen 6-12 maanden voorafgaand aan C1D1 die asymptomatisch zijn en een negatieve beoordeling van het cardiale risico hebben gehad (loopbandstresstest, stresstest in de nucleaire geneeskunde of stressechocardiogram) mogen deelnemen;
  • Andere significante ECG-afwijkingen, waaronder 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II, 3e graads AV-blok of bradycardie (ventriculaire frequentie minder dan 50 slagen/min);
  • Symptomatische coronaire hartziekte (CAD), bijvoorbeeld angina pectoris. Bij elke patiënt bij wie er twijfel bestaat, moet de patiënt een stressbeeldvormingsonderzoek ondergaan en, indien abnormaal, angiografie om te bepalen of CAD al dan niet aanwezig is;
  • Screening-ECG met tekenen van cardiale ischemie (ST-depressie, depressie van ≥ 2 mm, gemeten vanaf de iso-elektrische lijn tot het ST-segment). Bij enige twijfel moet de patiënt een stressbeeldvormingsonderzoek ondergaan en, indien abnormaal, angiografie om te bepalen of CAD al dan niet aanwezig is;
  • Congestief hartfalen (CHF) dat voldoet aan de New York Heart Association (NYHA) klasse II tot IV definities en/of ejectiefractie <40% volgens MUGA-scan of <50% volgens echocardiogram en/of MRI;
  • Bekende voorgeschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie (VT), ventrikelfibrillatie (VF), Torsade de Pointes of hartstilstand, tenzij momenteel behandeld met een automatische implanteerbare cardioverter defibrillator (AICD);
  • Hypertrofische cardiomegalie of restrictieve cardiomyopathie;
  • Ongecontroleerde hypertensie, d.w.z. bloeddruk (BP) van ≥160/95; patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie die door medicatie onder controle is, moeten een stabiele dosis krijgen (gedurende ten minste één maand) en aan alle andere inclusiecriteria voldoen; of
  • Hartritmestoornissen die een antiaritmicum vereisen (exclusief stabiele doses bètablokkers)
• Patiënten die medicijnen gebruiken die leiden tot significante QT-verlenging
• Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers