Eine Studie mit oralem 5-Azacitidin in Kombination mit Romidepsin bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, mit einer Expansionskohorte bei viral vermittelten Krebsarten und Liposarkomen

Einschlusskriterien:

• Verstehen Sie die Einwilligungserklärung (ICF) und unterzeichnen Sie sie freiwillig.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung.
• Halten Sie sich an den Zeitplan für Studienbesuche und andere Protokollanforderungen.
• Histologisch oder zytologisch bestätigter metastatischer oder inoperabler solider Tumor (Phase-I-Dosissteigerung), ODER HPV+-Nasopharynxkrebs, HPV+-Gebärmutterhalskrebs oder Liposarkom (für Expansionskohorte).
• Mindestens eine vorherige Chemotherapie zur Behandlung einer metastasierten Erkrankung hat fehlgeschlagen, wenn Standardtherapien vorhanden sind.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Keine vorherige Krebstherapie ≥ 4 Wochen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

• Labortestergebnisse:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm³
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³
  • Serumkreatininspiegel < 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininspiegeln > institutionellem Normalwert
  • Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Labornormalbereichs (ULN).
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ bis 2,5 x ULN
• Krankheit ohne vorherige bösartige Erkrankungen ≥ 5 Jahre (mit Ausnahme der derzeit behandelten Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome der Haut oder Karzinome in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust).
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden, und Männern sollte geraten werden, während der Behandlung mit 5-Azacitidin kein Kind zu zeugen. Alle Männer/Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie akzeptable Verhütungsmethoden anwenden.

Ausschlusskriterien:

• Schwerwiegende Erkrankungen, Laboranomalien oder psychiatrische Erkrankungen, die den Probanden daran hindern würden, ICF zu unterzeichnen.
• Schwangere oder stillende Frauen. (Stillende Frauen müssen zustimmen, während der Einnahme von 5-Azacitidin nicht zu stillen).
• Bedingungen, einschließlich Laboranomalien, die den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzen, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die die Fähigkeit beeinträchtigen, Studiendaten zu interpretieren.
• Chemotherapie, Strahlentherapie oder experimentelle Arzneimittel oder Therapie ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der Einschreibung oder unerwünschte Ereignisse < Grad 1 aufgrund von Arzneimitteln, die > 4 Wochen früher verabreicht wurden, mit Ausnahme einer stabilen Neuropathie Grad 2.
• Keine weiteren begleitenden Prüfpräparate.
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen 5-Azacitidin, Romidepsin, Mannitol oder andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe.
• Unkontrollierte Hirnmetastasen.
• Bekanntermaßen positiv auf HIV, infektiöse Hepatitis, Typ B oder C.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung
• Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen, die eine orale Verabreichung von 5-Azacitidin ausschließen.

• Bekannte Herzanomalien wie:

  • Angeborenes langes QT-Syndrom
  • QTc-Intervall ≥ 500 Millisekunden;
  • Myokardinfarkt ≤6 Monate C1D1. Personen mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkten zwischen 6 und 12 Monaten vor C1D1, die asymptomatisch sind und seit der Veranstaltung eine negative kardiale Risikobewertung (Laufband-Stresstest, nuklearmedizinischer Stresstest oder Stress-Echokardiogramm) hatten, können teilnehmen;
  • Andere signifikante EKG-Anomalien, einschließlich atrioventrikulärer (AV) Block 2. Grades Typ II, AV-Block 3. Grades oder Bradykardie (Ventrikelfrequenz unter 50 Schlägen/Minute);
  • Symptomatische koronare Herzkrankheit (KHK), z. B. Angina pectoris. Bei jedem Patienten, bei dem Zweifel bestehen, sollte eine bildgebende Belastungsuntersuchung und bei Auffälligkeiten eine Angiographie durchgeführt werden, um festzustellen, ob eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.
  • Screening-EKG mit Anzeichen einer Herzischämie (ST-Senkung, Senkung von ≥2 mm, gemessen von der isoelektrischen Linie bis zum ST-Segment). Im Zweifelsfall sollte sich der Patient einer bildgebenden Belastungsuntersuchung und bei Auffälligkeiten einer Angiographie unterziehen, um festzustellen, ob eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.
  • Herzinsuffizienz (CHF), die den Definitionen der Klassen II bis IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht und/oder eine Ejektionsfraktion <40 % im MUGA-Scan oder <50 % im Echokardiogramm und/oder MRT aufweist;
  • Bekannte Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF), Torsade de Pointes oder Herzstillstand, sofern diese nicht derzeit mit einem automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (AICD) behandelt wird;
  • Hypertrophe Kardiomegalie oder restriktive Kardiomyopathie;
  • Unkontrollierte Hypertonie, d. h. Blutdruck (BP) von ≥ 160/95; Patienten, bei denen in der Vergangenheit medikamentös kontrollierter Bluthochdruck aufgetreten ist, müssen eine stabile Dosis erhalten (mindestens einen Monat lang) und alle anderen Einschlusskriterien erfüllen. oder
  • Herzrhythmusstörungen, die ein Antiarrhythmikum erfordern (ausgenommen stabile Dosen von Betablockern)
• Patienten, die Medikamente einnehmen, die zu einer signifikanten QT-Verlängerung führen
• Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren