Um teste de 5-azacitidina oral em combinação com romidepsina em tumores sólidos avançados, com uma coorte de expansão em cânceres mediados por vírus e lipossarcoma

Critério de inclusão:

• Entenda e assine voluntariamente o formulário de consentimento informado (TCLE).
• Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
• Cumpra o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• Tumor sólido metastático ou irressecável confirmado histológica ou citologicamente (escalonamento de dose de fase I), OU câncer nasofaríngeo HPV+, câncer cervical HPV+ ou lipossarcoma (para coorte de expansão).
• Falhou pelo menos um regime de quimioterapia anterior para doença metastática se existirem terapias padrão.
• Doença mensurável por RECIST 1.1
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• Nenhuma terapia de câncer anterior ≥ 4 semanas.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1

• Resultados dos exames laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm³
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm³
  • Níveis de creatinina sérica <1,5 X LSN OU depuração de creatinina >60 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina > normal institucional
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior da faixa normal para o laboratório (LSN).
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ a 2,5 x LSN
• Doença livre de malignidades prévias ≥ 5 anos (exceto células basais, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama) atualmente tratados.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar e os homens devem ser aconselhados a não ter filhos durante o tratamento com 5-azacitidina. Todos os homens/mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade durante o estudo.

Critério de exclusão:

• Condições médicas graves, anormalidades laboratoriais ou doença psiquiátrica que impeçam o sujeito de assinar o TCLE.
• Mulheres grávidas ou amamentando. (Mulheres lactantes devem concordar em não amamentar enquanto estiverem tomando 5-azacitidina).
• Condições, incluindo anormalidades laboratoriais, que colocam o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo ou confundem a capacidade de interpretar os dados do estudo.
• Quimioterapia, radioterapia ou medicamento ou terapia experimental ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) antes da inscrição ou eventos adversos < grau 1 devido a agentes administrados > 4 semanas antes, exceto para neuropatia estável de grau 2.
• Nenhum outro agente experimental concomitante.
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a 5-azacitidina, romidepsina, manitol ou outros agentes usados ​​neste estudo.
• Metástases cerebrais descontroladas.
• Conhecido positivo para HIV, hepatite infecciosa, tipo B ou C.
• Doença intercorrente não controlada
• Distúrbios gastrointestinais conhecidos que impedem a administração oral de 5-azacitidina.

• Anomalias cardíacas conhecidas, tais como:

  • Síndrome do QT longo congênito
  • intervalo QTc ≥ 500 milissegundos;
  • Infarto do miocárdio ≤6 meses de C1D1. Indivíduos com história de infarto do miocárdio entre 6-12 meses antes de C1D1 que são assintomáticos e tiveram uma avaliação de risco cardíaco negativa (teste de esforço em esteira, teste de esforço de medicina nuclear ou ecocardiograma de estresse) desde o evento podem participar;
  • Outras anormalidades significativas no ECG, incluindo bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio AV de 3º grau ou bradicardia (frequência ventricular inferior a 50 batimentos/min);
  • Doença arterial coronariana (DAC) sintomática, por exemplo, angina. Em qualquer paciente em que haja dúvida, o paciente deve fazer um estudo de imagem de estresse e, se anormal, uma angiografia para definir se a DAC está presente ou não;
  • ECG de triagem mostrando evidência de isquemia cardíaca (infradesnivelamento do segmento ST, depressão ≥2 mm, medida da linha isoelétrica ao segmento ST). Em caso de dúvida, o paciente deve fazer um estudo de imagem de estresse e, se anormal, uma angiografia para definir se a DAC está ou não presente;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que atende às definições de Classe II a IV da New York Heart Association (NYHA) e/ou fração de ejeção <40% pelo exame MUGA ou <50% pelo ecocardiograma e/ou ressonância magnética;
  • História conhecida de taquicardia ventricular sustentada (TV), fibrilação ventricular (FV), Torsade de Pointes ou parada cardíaca, a menos que seja tratada atualmente com um desfibrilador cardioversor automático implantável (AICD);
  • Cardiomegalia hipertrófica ou cardiomiopatia restritiva;
  • Hipertensão não controlada, ou seja, pressão arterial (PA) ≥160/95; pacientes com história de hipertensão controlada por medicamentos devem estar em dose estável (há pelo menos um mês) e preencher todos os outros critérios de inclusão; ou
  • Arritmia cardíaca que requer medicação antiarrítmica (excluindo doses estáveis ​​de betabloqueadores)
• Pacientes que tomam medicamentos que levam a prolongamento significativo do intervalo QT
• Uso concomitante de inibidores do CYP3A4