Испытание перорального 5-азацитидина в комбинации с ромидепсином при прогрессирующих солидных опухолях, с когортой экспансии при вирусно-опосредованном раке и липосаркоме

Критерии включения:

• Понять и добровольно подписать форму информированного согласия (ICF).
• Возраст ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
• Соблюдайте график визитов для изучения и другие требования протокола.
• Гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая или нерезектабельная солидная опухоль (повышение дозы фазы I), ИЛИ ВПЧ+ рак носоглотки, ВПЧ+ рак шейки матки или липосаркома (для расширения когорты).
• Неудачный хотя бы один предыдущий режим химиотерапии метастатического заболевания, если существуют стандартные методы лечения.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Отсутствие предыдущей терапии рака ≥ 4 недель.
• Статус производительности ECOG ≤ 1

• Результаты лабораторных исследований:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм³
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм³
  • Уровень креатинина в сыворотке < 1,5 X ВГН ИЛИ клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина > институциональной нормы
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы лабораторного диапазона нормы (ВГН).
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ до 2,5 x ULN
• Отсутствие злокачественных новообразований в анамнезе в течение ≥ 5 лет (за исключением базальноклеточного, плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки или молочной железы).
• Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности, а мужчинам следует рекомендовать не заводить ребенка во время лечения 5-азацитидином. Все мужчины/женщины детородного возраста должны использовать приемлемые методы контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования.

Критерий исключения:

• Серьезные заболевания, лабораторные отклонения или психическое заболевание, которые не позволяют субъекту подписать МКФ.
• Беременные или кормящие женщины. (Кормящие женщины должны согласиться не кормить грудью во время приема 5-азацитидина).
• Условия, в том числе отклонения лабораторных показателей, которые подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или затрудняют интерпретацию данных исследования.
• Химиотерапия, лучевая терапия или экспериментальное лекарство или терапия ≤ 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или нежелательные явления <1 степени из-за препаратов, введенных >4 недель назад, за исключением стабильной нейропатии 2 степени.
• Никаких других сопутствующих исследуемых агентов.
• Известная или предполагаемая гиперчувствительность к 5-азацитидину, ромидепсину, манниту или другим агентам, использованным в этом исследовании.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг.
• Известный положительный результат на ВИЧ, инфекционный гепатит типа B или C.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание
• Известные желудочно-кишечные расстройства, препятствующие пероральному приему 5-азацитидина.

• Известные аномалии сердца, такие как:

  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • интервал QTc ≥ 500 миллисекунд;
  • Инфаркт миокарда ≤6 месяцев C1D1. Субъекты с историей инфаркта миокарда за 6–12 месяцев до C1D1, которые не имеют симптомов и имеют отрицательную оценку сердечного риска (нагрузочный тест на беговой дорожке, нагрузочный тест ядерной медицины или стресс-эхокардиограмма) после события, могут участвовать;
  • Другие значительные отклонения ЭКГ, включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, АВ-блокаду 3-й степени или брадикардию (желудочковая частота менее 50 ударов в минуту);
  • Симптоматическая ишемическая болезнь сердца (ИБС), например, стенокардия. У любого пациента, в отношении которого есть сомнения, пациент должен пройти исследование с визуализацией нагрузки и, если ненормально, ангиографию, чтобы определить, присутствует ли ИБС;
  • Скрининговая ЭКГ, показывающая признаки ишемии сердца (депрессия ST, депрессия ≥2 мм, измеренная от изоэлектрической линии до сегмента ST). Если есть какие-либо сомнения, пациент должен пройти исследование с визуализацией нагрузки и, если есть отклонения, ангиографию, чтобы определить, присутствует ли ИБС;
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), соответствующая определениям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса II–IV и/или фракция выброса <40% по данным сканирования MUGA или <50% по данным эхокардиограммы и/или МРТ;
  • Известный анамнез устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), фибрилляции желудочков (ФЖ), пируэтной тахикардии или остановки сердца, если в настоящее время не проводится автоматический имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (AICD);
  • Гипертрофическая кардиомегалия или рестриктивная кардиомиопатия;
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, т.е. артериальное давление (АД) ≥160/95; пациенты с гипертензией в анамнезе, контролируемой лекарствами, должны получать стабильную дозу (в течение как минимум одного месяца) и соответствовать всем другим критериям включения; или
  • Сердечная аритмия, требующая антиаритмических препаратов (за исключением стабильных доз бета-блокаторов)
• Пациенты, принимающие препараты, приводящие к значительному удлинению интервала QT
• Одновременное применение ингибиторов CYP3A4