Détermination de la dose de DOVITINIB multicible antiangiogénique (TKI258) plus paclitaxel chez les patients atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Avoir signé le consentement éclairé de l'étude et être disposé à subir une biopsie guidée par l'image et un prélèvement sanguin pour FC.
• Hommes ou femmes de plus de 18 ans.
• Patients porteurs de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques confirmées par des méthodes histologiques ou cytologiques, non susceptibles de guérison, ayant reçu le traitement standard disponible. Participation des patients avec une malignité plus active.
• maladie mesurable ou non mesurable comme la version 1.1. du RECIST
• Classe 0 à 2 de l'ECOG
• Avoir au moins quatre semaines écoulées depuis le dernier traitement antitumoral normal ou expérimental (six semaines pour BCNU, CCNU ou mitomycine C)
• Avoir récupéré de toute toxicité (sauf l'alopécie) au grade 0 ou 1 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE, version 4.0).
• Espérance de vie de trois mois.
• Participation des patients avec une malignité plus active.

• Les données analytiques de base requises sont :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1.500/mm3 [1.5 x 109/l]
  • Plaquettes ≥ 75.000/mm3 [75 x 109/l]
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g / dL [80 g/l]
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN.
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (avec ou sans métastases hépatiques)
  • Concentration d'électrolytes :
  • Potassium < LIN (3,0 mmol/l) ou > ULN (5,5 mmol/l)
  • Sodium < LIN (130 mmol/l) ou > ULN (150 mmol/l)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude.

Critère d'exclusion:

• Traitement concomitant avec un autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant la visite de référence.
• Ont été traités par le dovitinib.
• Les femmes en âge de procréer et biologiquement capables de concevoir n'utilisent pas deux méthodes contraceptives très efficaces. Des méthodes contraceptives très efficaces (telles que préservatif avec spermicide, diaphragme avec spermicide, dispositif intra-utérin) doivent être utilisées par les deux sexes pendant l'étude et maintenues pendant 8 semaines après la fin du traitement à l'étude. Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par des interactions avec le cytochrome P450, donc non considérés comme efficaces dans cette étude. Les femmes en âge de procréer, définies comme sexuellement matures, celles qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui ont atteint la ménopause naturelle depuis moins de 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à un moment donné au cours des 12 derniers mois) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 72 heures avant le début du traitement avec TKI258.

• Maladie cardiaque cliniquement significative (classe III ou IV de la New York Heart Association) ou altération de la fonction cardiaque, comprenant l'un des éléments suivants :

  • FEVG inférieure à 50 % ou limite inférieure de la normale (selon la valeur la plus élevée) pour évaluer deux échocardiographies (ECO), ou inférieure à 45 % ou limite inférieure de la normale (selon la valeur la plus élevée) sur le radionucléide d'équilibre ventriculographique (MUGA)
  • bloc de branche gauche
  • L'utilisation d'un stimulateur cardiaque doit
  • Syndrome du QT long congénital
  • Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire
  • Présence de fibrillation auriculaire instable (fréquence ventriculaire > 100 bpm).
  • Les patients atteints de fibrillation auriculaire stable peuvent participer à condition qu'ils ne répondent à aucun des autres critères d'exclusion cardiaque.
  • bradycardie de repos cliniquement significative (< 50 bpm)
  • Hypertension artérielle non contrôlée (pression systolique ≥ 150 mm Hg ou pression diastolique ≥ 100 mm Hg, avec ou sans antihypertenseurs).
  • QTc > 480 ms sur dépistage ECG
  • Bloc de branche droit sur hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
  • Angine de poitrine dans les trois mois précédant le début du traitement à l'étude
  • Infarctus aigu du myocarde dans les trois mois précédant le début du traitement à l'étude
  • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (p. ex., insuffisance cardiaque congestive [ICC], antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un schéma antihypertenseur)
• Avoir une infection non contrôlée.
• Diabète sucré (insuline ou insulinoindependiente, nécessitant une médication chronique) avec des signes de maladie vasculaire périphérique cliniquement significative.
• Antécédents de péricardite, épanchement pleural cliniquement important dans les 12 mois précédant ou ascite en cours nécessitant deux interventions ou plus par mois (à la fois à dose croissante et pour l'expansion).
• trouble cliniquement significatif des glandes hypothalamo-hypophysaires, surrénales ou thyroïdiennes.
• Antécédents de pancréatite aiguë ou chronique quelle qu'en soit la cause.
• maladie hépatique aiguë ou chronique ou maladie hépatique chronique de toute nature.
• Syndrome de malabsorption ou toxicité gastro-intestinale non contrôlée (nausées, diarrhées, vomissements) supérieur au grade 2 NCI CTCAE.
• Tout autre trouble médical ou psychiatrique grave, aigu ou chronique, ou échec analytique augmente le risque associé à la participation à l'étude ou au test de dépistage de drogues ou interfère avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, empêche la participation à celle-ci.
• Traitement avec l'un des médicaments pouvant allonger l'intervalle QT (Annexe C) ou cause de tachycardie ventriculaire polymorphe qui ne peut être suspendu ou remplacé par un médicament différent avant le traitement de l'étude.
• Traitement avec kétoconazole, érythromycine, carbamazépine, phénobarbital, rifampicine, phénytoïne, quinidine deux semaines avant la ligne de base.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou ne pas s'être remis des effets d'une opération majeure.
• Diagnostic de l'infection par le VIH (le dépistage du VIH n'est pas obligatoire).
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui présente actuellement des signes cliniques ou nécessite une intervention active.
• Patients présentant des métastases cérébrales détectées par des études d'imagerie (telles que CT, IRM)
• Abus d'alcool ou de drogue.