Bestämning av dos av antiangiogent multitargeted DOVITINIB (TKI258) plus paklitaxel hos patienter med solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Har undertecknat det informerade samtycket för studien och är villig att genomgå en bildvägledd biopsi och blodprovstagning för FC.
• Män eller kvinnor över 18 år.
• Patienter med solida tumörer lokalt avancerade eller metastaserande bekräftade med histologiska metoder eller cytologiska, inte mottagliga för botemedel, som fick standardbehandlingen tillgänglig. Deltagande av patienter med mer aktiv malignitet.
• mätbar eller icke-mätbar sjukdom som version 1.1. av RECIST
• Klass 0 till 2 i ECOG
• Har minst fyra veckor förflutit sedan den senaste normala eller experimentella antitumörbehandlingen (sex veckor för BCNU, CCNU eller mitomycin C)
• Har återhämtat sig från all toxicitet (förutom alopeci) till grad 0 eller 1 enligt vanliga terminologikriterier för biverkningar från National Cancer Institute (NCI CTCAE, version 4.0).
• Förväntad livslängd på tre månader.
• Deltagande av patienter med mer aktiv malignitet.

• De grundläggande analytiska data som krävs är:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm3 [1,5 x 109/l]
  • Blodplättar ≥ 75 000/mm3 [75 x 109/l]
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL [80 g/l]
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
  • ASAT (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (med eller utan levermetastaser)
  • Koncentration av elektrolyter:
  • Kalium < LIN (3,0 mmol/l) eller > ULN (5,5 mmol/l)
  • Natrium < LIN (130 mmol/l) eller > ULN (150 mmol/l)
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar innan de inkluderas i studien.

Exklusions kriterier:

• Samtidig behandling med ett annat prövningsläkemedel inom 28 dagar före baslinjebesöket.
• Har behandlats med dovitinib.
• Kvinnor i fertil ålder och biologiskt kapabla att bli gravida utan att använda två preventivmetoder mycket effektiva. Mycket effektiva preventivmetoder (såsom kondom med spermiedödande medel, diafragma med spermiedödande medel, intrauterin enhet) bör användas av båda könen under studien och bibehållas i 8 veckor efter avslutad studiebehandling. Orala preventivmedel, implanterbara eller injicerbara kan påverkas av interaktioner med cytokrom P450, så de anses inte vara effektiva i denna studie. Kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna och som inte har genomgått en hysterektomi eller som nått naturlig klimakteriet mindre än 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de senaste 12 månaderna) måste ha ett negativt graviditetstest inom 72 timmar innan behandlingsstart med TKI258.

• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom (klass III eller IV New York Heart Association) eller nedsatt hjärtfunktion, innefattande något av följande:

  • LVEF mindre än 50 % eller lägre normalgräns (beroende på vilket som är störst) för att utvärdera två ekokardiografi (ECO), eller under 45 % eller lägre normalgräns (beroende på vilket som är störst) på ventrikulografisk jämviktsradionuklid (MUGA)
  • vänster grenblock
  • Användning av pacemaker måste
  • Medfödda långa QT-syndrom
  • Historik eller närvaro av ventrikulär takyarytmi
  • Förekomst av instabilt förmaksflimmer (ventrikulär frekvens > 100 bpm).
  • Patienter med stabilt förmaksflimmer kan delta förutsatt att de inte uppfyller något av de andra uteslutningskriterierna för hjärtat.
  • kliniskt signifikant vilobradykardi (< 50 bpm)
  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt tryck ≥ 150 mm Hg eller diastoliskt tryck ≥ 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiv medicin).
  • QTc > 480 ms vid EKG-screening
  • Höger grenblock över vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
  • Angina pectoris under de tre månaderna före start av studiebehandling
  • Akut hjärtinfarkt under de tre månaderna före start av studiebehandling
  • Annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t.ex. kongestiv hjärtsvikt [CHF], historia av labil hypertoni eller dålig överensstämmelsehistoria av ett antihypertensivt medel)
• Har en okontrollerad infektion.
• Diabetes mellitus (insulin eller insulinodependiente, som behöver kronisk medicinering) med tecken på kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom.
• Anamnes på perikardit, pleurautgjutning kliniskt viktig under de 12 månaderna före eller pågående ascites som kräver två eller flera ingrepp per månad (både ökande dos och för expansion).
• kliniskt signifikant störning av hypotalamus-hypofysen, binjurarna eller sköldkörteln.
• Historik av akut eller kronisk pankreatit oavsett orsak.
• akut eller kronisk leversjukdom eller kronisk leversjukdom av något slag.
• Malabsorptionssyndrom eller okontrollerad gastrointestinal toxicitet (illamående, diarré, kräkningar) än grad 2 NCI CTCAE.
• Alla andra allvarliga medicinska eller psykiatriska störningar, akuta eller kroniska, eller analytiska misslyckanden ökar risken förknippad med deltagande i studien eller drogtestet eller stör tolkningen av studieresultaten och, enligt utredarens uppfattning, förhindrar deltagande i den.
• Behandling med något av de läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (Bilaga C) eller polymorf ventrikulär takykardi orsakar som inte kan avbrytas eller ersättas med ett annat läkemedel före studiebehandlingen.
• Behandling med ketokonazol, erytromycin, karbamazepin, fenobarbital, rifampicin, fenytoin, kinidin två veckor före baslinjen.
• Större operation inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, eller inte ha återhämtat sig från effekterna av en större operation.
• Diagnos av HIV-infektion (HIV-testning är inte obligatorisk).
• Historik om en annan primär malignitet som för närvarande har klinisk eller kräver aktiv intervention.
• Patienter med hjärnmetastaser som upptäckts genom bildundersökningar (som CT, MRI)
• Alkohol- eller drogmissbruk.