Określenie dawki antyangiogennego wielokierunkowego DOVITINIB (TKI258) plus paklitakselu u pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Podpisać świadomą zgodę na badanie i być gotowym do poddania się biopsji pod kontrolą obrazu i pobrania krwi w kierunku FC.
• Mężczyźni lub kobiety powyżej 18 lat.
• Pacjenci z guzami litymi miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi potwierdzonymi metodami histologicznymi lub cytologicznymi, niepodatnymi na wyleczenie, którzy otrzymali standardowe dostępne leczenie. Udział pacjentów z bardziej aktywnym nowotworem.
• mierzalna lub niemierzalna choroba jako wersja 1.1. z RECIST
• Klasa 0 do 2 ECOG
• Mieć co najmniej cztery tygodnie od ostatniego normalnego lub eksperymentalnego leczenia przeciwnowotworowego (sześć tygodni w przypadku BCNU, CCNU lub mitomycyny C)
• Wyleczyć jakąkolwiek toksyczność (z wyjątkiem łysienia) do stopnia 0 lub 1 zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych z National Cancer Institute (NCI CTCAE, wersja 4.0).
• Oczekiwana długość życia trzy miesiące.
• Udział pacjentów z bardziej aktywnym nowotworem.

• Wymagane podstawowe dane analityczne to:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 [1,5 x 109/l]
  • Płytki krwi ≥ 75 000/mm3 [75 x 109/l]
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl [80 g/l]
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • Bilirubina ≤ 1,5 x GGN.
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN (z przerzutami do wątroby lub bez)
  • Stężenie elektrolitów:
  • Potas < LIN (3,0 mmol/l) lub > GGN (5,5 mmol/l)
  • Sód < LIN (130 mmol/l) lub > GGN (150 mmol/l)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesne leczenie innym badanym lekiem w ciągu 28 dni przed wizytą wyjściową.
• Byli leczeni dovitinibem.
• Kobiety w wieku rozrodczym i biologicznie zdolne do zajścia w ciążę nie stosują dwóch bardzo skutecznych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji (takie jak prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, wkładka wewnątrzmaciczna) powinny być stosowane przez obie płcie podczas badania i utrzymywane przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia w ramach badania. Interakcje z cytochromem P450 mogą wpływać na doustne środki antykoncepcyjne, wszczepiane lub wstrzykiwane, dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako dojrzałe płciowo, które nie przeszły histerektomii lub które osiągnęły naturalną menopauzę mniej niż 12 kolejnych miesięcy (tj. godzin przed rozpoczęciem leczenia TKI258.

• Klinicznie istotna choroba serca (klasa III lub IV według New York Heart Association) lub upośledzenie funkcji serca, obejmujące którekolwiek z poniższych:

  • LVEF mniejsza niż 50% lub dolna granica normy (w zależności od tego, która wartość jest większa) do oceny dwóch echokardiografii (ECO) lub poniżej 45% lub dolna granica normy (w zależności od tego, która wartość jest większa) w równowadze radionuklidowej ventriculography (MUGA)
  • blok lewej odnogi pęczka Hisa
  • Konieczne jest użycie rozrusznika serca
  • Wrodzony zespół długiego QT
  • Historia lub obecność tachyarytmii komorowej
  • Obecność niestabilnego migotania przedsionków (częstość komór > 100 uderzeń na minutę).
  • Pacjenci ze stabilnym migotaniem przedsionków mogą brać udział w badaniu, pod warunkiem, że nie spełniają żadnych innych kryteriów wykluczenia ze strony serca.
  • klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę)
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez).
  • QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG
  • Blok prawej odnogi pęczka Hisa nad blokiem przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
  • Angina pectoris w ciągu trzech miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu trzech miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca [CHF], chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub złe przestrzeganie schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego w wywiadzie)
• Mieć niekontrolowaną infekcję.
• Cukrzyca (insulina lub insulinoniezależna, wymagająca przewlekłego leczenia) z objawami istotnej klinicznie choroby naczyń obwodowych.
• Zapalenie osierdzia w wywiadzie, wysięk opłucnowy istotny klinicznie w ciągu 12 miesięcy poprzedzających lub obecne wodobrzusze wymagające dwóch lub więcej interwencji miesięcznie (zarówno zwiększania dawki, jak i rozszerzania).
• klinicznie istotne zaburzenia czynności podwzgórza-przysadki, nadnerczy lub tarczycy.
• Historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki z dowolnej przyczyny.
• ostra lub przewlekła choroba wątroby lub przewlekła choroba wątroby dowolnego rodzaju.
• Zespół złego wchłaniania lub niekontrolowana toksyczność żołądkowo-jelitowa (nudności, biegunka, wymioty) niż stopień 2 wg NCI CTCAE.
• Każde inne poważne zaburzenie medyczne lub psychiatryczne, ostre lub przewlekłe, albo niepowodzenie analityczne zwiększa ryzyko związane z udziałem w badaniu lub teście narkotykowym albo zakłóca interpretację wyników badania i w ocenie badacza uniemożliwia udział w nim.
• Leczenie jakimkolwiek lekiem, który może wydłużyć odstęp QT (Załącznik C) lub wielopostaciowy częstoskurcz komorowy powoduje, że nie można go zawiesić ani zastąpić innym lekiem przed leczeniem badanym.
• Leczenie ketokonazolem, erytromycyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, ryfampicyną, fenytoiną, chinidyną dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
• Poważna operacja w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub brak powrotu do zdrowia po poważnej operacji.
• Diagnoza zakażenia wirusem HIV (badanie na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowe).
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który obecnie ma objawy kliniczne lub wymaga aktywnej interwencji.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu wykrytymi w badaniach obrazowych (takich jak tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny)
• Nadużywanie alkoholu lub narkotyków.