Determinazione della dose di DOVITINIB multitargeting antiangiogenico (TKI258) più paclitaxel in pazienti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Avere firmato il consenso informato dello studio ed essere disposti a sottoporsi a biopsia guidata da immagini e prelievo di sangue per FC.
• Uomini o donne di età superiore ai 18 anni.
• Pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici confermati con metodi istologici o citologici, non suscettibili di cura, che hanno ricevuto il trattamento standard disponibile. Partecipazione di pazienti con malignità più attiva.
• malattia misurabile o non misurabile come versione 1.1. di RECIST
• Classe da 0 a 2 dell'ECOG
• Sono trascorse almeno quattro settimane dall'ultimo trattamento antitumorale normale o sperimentale (sei settimane per BCNU, CCNU o mitomicina C)
• Recupero di qualsiasi tossicità (tranne l'alopecia) al grado 0 o 1 secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE, versione 4.0).
• Aspettativa di vita di tre mesi.
• Partecipazione di pazienti con malignità più attiva.

• I dati analitici di riferimento richiesti sono:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,500/mm3 [1,5 x 109/l]
  • Piastrine ≥ 75.000/mm3 [75 x 109/l]
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL [80 g/l]
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN.
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (con o senza metastasi epatiche)
  • Concentrazione di elettroliti:
  • Potassio < LIN (3,0 mmol/l) o > ULN (5,5 mmol/l)
  • Sodio < LIN (130 mmol/l) o > ULN (150 mmol/l)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inclusione nello studio.

Criteri di esclusione:

• - Trattamento concomitante con un altro farmaco sperimentale entro 28 giorni prima della visita di riferimento.
• Sono stati trattati con dovitinib.
• Le donne in età fertile e biologicamente in grado di concepire non utilizzano due metodi contraccettivi molto efficaci. Metodi contraccettivi altamente efficaci (come preservativo con spermicida, diaframma con spermicida, dispositivo intrauterino) devono essere utilizzati da entrambi i sessi durante lo studio e mantenuti per 8 settimane dopo la fine del trattamento in studio. I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni con il citocromo P450, quindi non considerati efficaci in questo studio. Le donne in età fertile, definite come sessualmente mature, quelle che non hanno avuto un intervento di isterectomia o che hanno raggiunto la menopausa naturale da meno di 12 mesi consecutivi (cioè, che hanno avuto le mestruazioni in qualche momento durante gli ultimi 12 mesi) devono avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento con TKI258.

• Malattia cardiaca clinicamente significativa (classe III o IV New York Heart Association) o funzione cardiaca compromessa, comprendente uno dei seguenti:

  • LVEF inferiore al 50% o al limite inferiore del normale (qualunque sia il maggiore) per valutare due ecocardiografie (ECO), o inferiore al 45% o al limite inferiore del normale (qualunque sia il maggiore) al radionuclide di equilibrio ventricolografico (MUGA)
  • blocco di branca sinistro
  • L'uso del pacemaker cardiaco deve
  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare
  • Presenza di fibrillazione atriale instabile (frequenza ventricolare > 100 bpm).
  • I pazienti con fibrillazione atriale stabile possono partecipare a condizione che non soddisfino nessuno degli altri criteri di esclusione cardiaca.
  • bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 bpm)
  • Ipertensione non controllata (pressione sistolica ≥ 150 mm Hg o pressione diastolica ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi).
  • QTc > 480 ms allo screening ECG
  • Blocco di branca destro sopra l'emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
  • Angina pectoris nei tre mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
  • Infarto miocardico acuto nei tre mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative (p. es., insufficienza cardiaca congestizia [CHF], storia di ipertensione labile o storia di scarsa compliance di un pattern antipertensivo)
• Avere un'infezione incontrollata.
• Diabete mellito (insulina o insulinoindependiente, che necessita di terapia cronica) con segni di malattia vascolare periferica clinicamente significativa.
• Anamnesi di pericardite, versamento pleurico clinicamente importante nei 12 mesi precedenti o ascite in corso che richieda due o più interventi al mese (sia aumentando la dose che per l'espansione).
• disturbo clinicamente significativo delle ghiandole ipotalamo-ipofisarie, surrenali o tiroidee.
• Storia di pancreatite acuta o cronica da qualsiasi causa.
• malattia epatica acuta o cronica o malattia epatica cronica di qualsiasi tipo.
• Sindrome da malassorbimento o tossicità gastrointestinale incontrollata (nausea, diarrea, vomito) rispetto al grado 2 NCI CTCAE.
• Qualsiasi altro grave disturbo medico o psichiatrico, acuto o cronico, o fallimento analitico aumenta il rischio associato alla partecipazione allo studio o al test antidroga o interferisce con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, ne impedisce la partecipazione.
• Trattamento con uno qualsiasi dei farmaci che possono prolungare l'intervallo QT (Appendice C) o causa di tachicardia ventricolare polimorfica che non può essere sospesa o sostituita da un farmaco diverso prima del trattamento in studio.
• Trattamento con ketoconazolo, eritromicina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, fenitoina, chinidina due settimane prima del basale.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o mancato recupero dagli effetti di un intervento chirurgico importante.
• Diagnosi di infezione da HIV (il test HIV non è obbligatorio).
• Storia di un altro tumore maligno primario che attualmente ha condizioni cliniche o richiede un intervento attivo.
• Pazienti con metastasi cerebrali rilevate da studi di imaging (come TC, RM)
• Abuso di alcol o droghe.