Stanovení dávky antiangiogenního vícecíleného DOVITINIB (TKI258) plus paklitaxel u pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Podepsali informovaný souhlas se studií a byli ochotni podstoupit obrazem řízenou biopsii a odběr krve na FC.
• Muži nebo ženy starší 18 let.
• Pacienti se solidními tumory lokálně pokročilými nebo metastazujícími potvrzenými histologickými nebo cytologickými metodami, kteří nejsou náchylní k vyléčení, kteří podstoupili standardní dostupnou léčbu. Účast pacientů s aktivnější malignitou.
• měřitelné nebo neměřitelné onemocnění jako verze 1.1. z RECIST
• Třída 0 až 2 ECOG
• Od poslední normální nebo experimentální protinádorové léčby uplynuly alespoň čtyři týdny (šest týdnů pro BCNU, CCNU nebo mitomycin C)
• Mít zotavenou z jakékoli toxicity (kromě alopecie) na stupeň 0 nebo 1 podle běžných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky od National Cancer Institute (NCI CTCAE, verze 4.0).
• Předpokládaná délka života tři měsíce.
• Účast pacientů s aktivnější malignitou.

• Požadované základní analytické údaje jsou:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3 [1,5 x 109/l]
  • Krevní destičky ≥ 75 000/mm3 [75 x 109/l]
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl [80 g/l]
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (s metastázami v játrech nebo bez nich)
  • Koncentrace elektrolytů:
  • Draslík < LIN (3,0 mmol/l) nebo > ULN (5,5 mmol/l)
  • Sodík < LIN (130 mmol/l) nebo > ULN (150 mmol/l)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zařazením do studie.

Kritéria vyloučení:

• Souběžná léčba jiným hodnoceným lékem během 28 dnů před základní návštěvou.
• byli léčeni dovitinibem.
• Ženy ve fertilním věku a biologicky schopné otěhotnění nepoužívají dvě velmi účinné antikoncepční metody. Vysoce účinné antikoncepční metody (jako je kondom se spermicidem, diafragma se spermicidem, nitroděložní tělísko) by měly být během studie používány oběma pohlavími a měly by se udržovat po dobu 8 týdnů po ukončení studijní léčby. Perorální antikoncepce, implantabilní nebo injekční, mohou být ovlivněny interakcemi s cytochromem P450, takže v této studii nejsou považovány za účinné. Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které neprodělaly hysterektomii nebo dosáhly přirozené menopauzy méně než 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci někdy během posledních 12 měsíců), musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin před zahájením léčby TKI258.

• Klinicky významné onemocnění srdce (třída III nebo IV New York Heart Association) nebo zhoršená srdeční funkce, zahrnující některý z následujících stavů:

  • LVEF nižší než 50 % nebo dolní mez normálu (podle toho, co je větší) k vyhodnocení dvou echokardiografií (ECO), nebo pod 45 % nebo dolní mez normálu (podle toho, co je větší) na ventrikulografickém rovnovážném radionuklidu (MUGA)
  • blok levého svazku
  • Nutné použití kardiostimulátoru
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Anamnéza nebo přítomnost komorové tachyarytmie
  • Přítomnost nestabilní fibrilace síní (komorová frekvence > 100 tepů/min).
  • Pacienti se stabilní fibrilací síní se mohou zúčastnit za předpokladu, že nesplňují žádné z dalších kritérií vyloučení srdce.
  • klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů/min)
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak ≥ 150 mm Hg nebo diastolický tlak ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní).
  • QTc > 480 ms na EKG screeningu
  • Blok pravého raménka nad levým předním hemiblokem (bifascikulární blok)
  • Angina pectoris během tří měsíců před zahájením studijní léčby
  • Akutní infarkt myokardu během tří měsíců před zahájením studijní léčby
  • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání [CHF], labilní hypertenze v anamnéze nebo anamnéza špatné kompliance vzorového antihypertenziva)
• Mít nekontrolovanou infekci.
• Diabetes mellitus (inzulin nebo insulinoindependiente, vyžadující chronickou medikaci) se známkami klinicky významného onemocnění periferních cév.
• Perikarditida v anamnéze, pleurální výpotek klinicky významný během 12 měsíců předcházejících nebo současný ascites vyžadující dvě nebo více intervencí za měsíc (jak se zvýšením dávky, tak pro expanzi).
• klinicky významná porucha hypotalamo-hypofýzy, nadledvin nebo štítné žlázy.
• Akutní nebo chronická pankreatitida z jakékoli příčiny v anamnéze.
• akutní nebo chronické onemocnění jater nebo chronické onemocnění jater jakéhokoli druhu.
• Malabsorpční syndrom nebo nekontrolovaná gastrointestinální toxicita (nauzea, průjem, zvracení) než 2. stupeň NCI CTCAE.
• Jakákoli jiná závažná zdravotní nebo psychiatrická porucha, akutní nebo chronické nebo analytické selhání zvyšuje riziko spojené s účastí ve studii nebo drogovém testu nebo narušuje interpretaci výsledků studie a podle názoru zkoušejícího brání účasti v ní.
• Léčba kterýmkoli z léků, které mohou prodloužit QT interval (příloha C), nebo polymorfní komorová tachykardie, která může být před studijní léčbou pozastavena nebo nahrazena jiným lékem.
• Léčba ketokonazolem, erythromycinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, rifampicinem, fenytoinem, chinidinem dva týdny před výchozí hodnotou.
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo bez zotavení z účinků velké operace.
• Diagnostika HIV infekce (HIV testování není povinné).
• Anamnéza jiné primární malignity, která je v současné době klinická nebo vyžaduje aktivní intervenci.
• Pacienti s mozkovými metastázami zjištěnými zobrazovacími studiemi (jako je CT, MRI)
• Zneužívání alkoholu nebo drog.