Bestemmelse af dosis af antiangiogene multitargeted DOVITINIB (TKI258) plus paclitaxel hos patienter med solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Har underskrevet det informerede samtykke til undersøgelsen og være villig til at gennemgå en billedvejledt biopsi og blodprøvetagning for FC.
• Mænd eller kvinder over 18 år.
• Patienter med solide tumorer lokalt fremskredne eller metastatiske bekræftet ved histologiske metoder eller cytologiske, ikke modtagelige for helbredelse, som modtog standardbehandlingen til rådighed. Deltagelse af patienter med mere aktiv malignitet.
• målbar eller ikke-målbar sygdom som version 1.1. af RECIST
• Klasse 0 til 2 i ECOG
• Er der gået mindst fire uger siden sidste normale eller eksperimentelle antitumorbehandling (seks uger for BCNU, CCNU eller mitomycin C)
• Har genoprettet enhver toksicitet (undtagen alopeci) til grad 0 eller 1 i henhold til almindelige terminologikriterier for bivirkninger fra National Cancer Institute (NCI CTCAE, version 4.0).
• Forventet levetid på tre måneder.
• Deltagelse af patienter med mere aktiv malignitet.

• De nødvendige baseline analytiske data er:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3 [1.5 x 109/l]
  • Blodplader ≥ 75.000/mm3 [75 x 109/l]
  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL [80 g/l]
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
  • ASAT (SGOT) og ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (med eller uden levermetastaser)
  • Koncentration af elektrolytter:
  • Kalium < LIN (3,0 mmol/l) eller > ULN (5,5 mmol/l)
  • Natrium < LIN (130 mmol/l) eller > ULN (150 mmol/l)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før optagelse i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med et andet forsøgslægemiddel inden for 28 dage før baseline besøget.
• Er blevet behandlet med dovitinib.
• Kvinder i den fødedygtige alder og biologisk i stand til at blive gravide, der ikke bruger to præventionsmetoder meget effektive. Meget effektive svangerskabsforebyggende metoder (såsom kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhed) bør anvendes af begge køn under undersøgelsen og opretholdes i 8 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Orale præventionsmidler, implanterbare eller injicerbare kan blive påvirket af interaktioner med cytochrom P450, og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne, dem, der ikke har fået foretaget en hysterektomi, eller som nåede naturlig overgangsalder mindre end 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et tidspunkt i løbet af de sidste 12 måneder), skal have en negativ graviditetstest inden for 72 måneder. timer før behandlingsstart med TKI258.

• Klinisk signifikant hjertesygdom (klasse III eller IV New York Heart Association) eller nedsat hjertefunktion, omfattende en af ​​følgende:

  • LVEF mindre end 50 % eller nedre normalgrænse (alt efter hvad der er størst) for at evaluere to ekkokardiografi (ECO), eller under 45 % eller nedre normalgrænse (afhængig af hvad der er størst) på ventrikulografisk ligevægtsradionuklid (MUGA)
  • venstre grenblok
  • Brug af pacemaker skal
  • Medfødt Langt QT-syndrom
  • Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulær takyarytmi
  • Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (ventrikulær frekvens > 100 bpm).
  • Patienter med stabilt atrieflimren kan deltage, forudsat at de ikke opfylder nogen af ​​de andre kardiale udelukkelseskriterier.
  • klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm)
  • Ukontrolleret hypertension (systolisk tryk ≥ 150 mm Hg eller diastolisk tryk ≥ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin).
  • QTc > 480 ms på EKG-screening
  • Højre grenblok over venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
  • Angina pectoris i de tre måneder forud for start af studiebehandling
  • Akut myokardieinfarkt i de tre måneder før start af undersøgelsesbehandling
  • Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. Kongestiv hjertesvigt [CHF], anamnese med labil hypertension eller dårlig overensstemmelseshistorie for et mønsterantihypertensivum)
• Har ukontrolleret infektion.
• Diabetes mellitus (insulin eller insulinodependiente, der har behov for kronisk medicin) med tegn på klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom.
• Anamnese med pericarditis, pleural effusion klinisk vigtig i de 12 forudgående måneder eller nuværende ascites, der kræver to eller flere indgreb om måneden (både stigende dosis og for ekspansion).
• klinisk signifikant lidelse i hypothalamus-hypofysen, binyrerne eller skjoldbruskkirtlen.
• Anamnese med akut eller kronisk pancreatitis uanset årsag.
• akut eller kronisk leversygdom eller kronisk leversygdom af enhver art.
• Malabsorptionssyndrom eller ukontrolleret gastrointestinal toksicitet (kvalme, diarré, opkastning) end grad 2 NCI CTCAE.
• Enhver anden alvorlig medicinsk eller psykiatrisk lidelse, akut eller kronisk, eller analytisk svigt øger risikoen forbundet med deltagelse i undersøgelsen eller lægemiddeltesten eller forstyrrer fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og forhindrer, efter investigatorens opfattelse, deltagelse i den.
• Behandling med et hvilket som helst af de lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet (appendiks C) eller polymorf ventrikulær takykardi forårsager, som ikke kan suspenderes eller erstattes af et andet lægemiddel før undersøgelsesbehandlingen.
• Behandling med ketoconazol, erythromycin, carbamazepin, phenobarbital, rifampicin, phenytoin, quinidin to uger før baseline.
• Større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af studiebehandlingen, eller ikke at være kommet sig over virkningerne af en større operation.
• Diagnose af HIV-infektion (HIV-test er ikke obligatorisk).
• Anamnese med en anden primær malignitet, som i øjeblikket har klinisk eller kræver aktiv intervention.
• Patienter med hjernemetastaser påvist ved billeddannelsesundersøgelser (såsom CT, MR)
• Alkohol- eller stofmisbrug.