Определение дозы антиангиогенного многоцелевого DOVITINIB (TKI258) плюс паклитаксел у пациентов с солидными опухолями

Критерии включения:

• Подписали информированное согласие на исследование и были готовы пройти биопсию под визуальным контролем и забор крови для выявления ФК.
• Мужчины или женщины старше 18 лет.
• Пациенты с солидными опухолями местно-распространенного или метастатического характера, подтвержденными гистологическими методами или цитологически, не поддающиеся излечению, получавшие доступное стандартное лечение. Участие пациентов с более активным злокачественным новообразованием.
• измеримое или неизмеримое заболевание как версия 1.1. RECIST
• Класс от 0 до 2 ECOG
• Прошло не менее четырех недель с момента последнего обычного или экспериментального противоопухолевого лечения (шесть недель для BCNU, CCNU или митомицина C)
• Выздоровели от любой токсичности (кроме алопеции) до степени 0 или 1 в соответствии с общепринятыми критериями терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE, версия 4.0).
• Продолжительность жизни три месяца.
• Участие пациентов с более активным злокачественным новообразованием.

• Необходимые базовые аналитические данные:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 [1,5 x 109/л]
  • Тромбоциты ≥ 75 000/мм3 [75 x 109/л]
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл [80 г/л]
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
  • Билирубин ≤ 1,5 х ВГН.
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (с метастазами в печень или без них)
  • Концентрация электролитов:
  • Калий < LIN (3,0 ммоль/л) или > ULN (5,5 ммоль/л)
  • Натрий < LIN (130 ммоль/л) или > ULN (150 ммоль/л)
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Сопутствующее лечение другим исследуемым препаратом в течение 28 дней до исходного визита.
• Лечили довитинибом.
• Женщины детородного возраста и биологически способные к зачатию, не использующие два метода контрацепции, очень эффективны. Высокоэффективные методы контрацепции (такие как презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) должны использоваться представителями обоих полов во время исследования и сохраняться в течение 8 недель после окончания исследуемого лечения. Оральные контрацептивы, имплантируемые или инъекционные, могут подвергаться взаимодействию с цитохромом Р450, поэтому в этом исследовании они не считаются эффективными. Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые, у которых не было гистерэктомии или которые достигли естественной менопаузы менее чем за 12 месяцев подряд (т. часов до начала лечения TKI258.

• Клинически значимое заболевание сердца (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

  • ФВ ЛЖ менее 50% или нижнего предела нормы (в зависимости от того, что больше) для оценки двух эхокардиограмм (ЭКО) или ниже 45% или нижнего предела нормы (в зависимости от того, что больше) при вентрикулографии равновесного радионуклида (MUGA)
  • блокада левой ножки пучка Гиса
  • Использование кардиостимулятора обязательно
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • История или наличие желудочковой тахиаритмии
  • Наличие нестабильной фибрилляции предсердий (желудочковая частота> 100 ударов в минуту).
  • Пациенты со стабильной мерцательной аритмией могут участвовать, если они не соответствуют ни одному из других кардиологических критериев исключения.
  • клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт. ст. с применением антигипертензивных препаратов или без них).
  • QTc > 480 мс при скрининге ЭКГ
  • Блокада правой ножки пучка Гиса над левой передней полублокадой (бифасцикулярная блокада)
  • Стенокардия за три месяца до начала исследуемого лечения
  • Острый инфаркт миокарда за три месяца до начала исследуемого лечения
  • Другие клинически значимые заболевания сердца (например, застойная сердечная недостаточность [ЗСН], лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение схемы приема антигипертензивных препаратов в анамнезе)
• Наличие неконтролируемой инфекции.
• Сахарный диабет (инсулино- или инсулинонезависимый, требующий длительного приема лекарств) с признаками клинически значимого заболевания периферических сосудов.
• В анамнезе перикардит, клинически значимый плеврит в течение 12 мес, предшествующий или текущий асцит, требующий двух и более вмешательств в месяц (как увеличения дозы, так и расширения).
• клинически значимое нарушение гипоталамо-гипофизарной, надпочечниковой или щитовидной желез.
• История острого или хронического панкреатита по любой причине.
• острое или хроническое заболевание печени или хроническое заболевание печени любого типа.
• Синдром мальабсорбции или неконтролируемая желудочно-кишечная токсичность (тошнота, диарея, рвота), чем степень 2 NCI CTCAE.
• Любое другое серьезное медицинское или психическое расстройство, острое или хроническое, или аналитическая недостаточность увеличивают риск, связанный с участием в исследовании или тесте на наркотики, или мешают интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, препятствуют участию в нем.
• Лечение любым из препаратов, которые могут удлинять интервал QT (Приложение C) или вызывать полиморфную желудочковую тахикардию, которую нельзя приостановить или заменить другим препаратом до начала исследуемого лечения.
• Лечение кетоконазолом, эритромицином, карбамазепином, фенобарбиталом, рифампицином, фенитоином, хинидином за две недели до исходного уровня.
• Серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или не оправившийся от последствий серьезной операции.
• Диагностика ВИЧ-инфекции (тестирование на ВИЧ не является обязательным).
• История другого первичного злокачественного новообразования, которое в настоящее время имеет клинические проявления или требует активного вмешательства.
• Пациенты с метастазами в головной мозг, обнаруженными с помощью визуализирующих исследований (таких как КТ, МРТ)
• Злоупотребление алкоголем или наркотиками.