Determinación de la dosis de DOVITINIB antiangiogénico multidiana (TKI258) más paclitaxel en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Haber firmado el consentimiento informado de estudio y estar dispuesto a someterse a biopsia guiada por imagen y extracción de sangre para FC.
• Hombres o mujeres mayores de 18 años.
• Pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados por métodos histológicos o citológicos, no susceptibles de curación, que recibieron el tratamiento estándar disponible. Participación de pacientes con malignidad más activa.
• enfermedad medible o no medible como versión 1.1. de RECIST
• Clase 0 a 2 de la ECOG
• Haber transcurrido al menos cuatro semanas desde el último tratamiento antitumoral normal o experimental (seis semanas para BCNU, CCNU o mitomicina C)
• Haberse recuperado de cualquier toxicidad (excepto alopecia) a grado 0 o 1 según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE, versión 4.0).
• Esperanza de vida de tres meses.
• Participación de pacientes con malignidad más activa.

• Los datos analíticos de referencia requeridos son:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3 [1,5 x 109/l]
  • Plaquetas ≥ 75.000/mm3 [75 x 109/l]
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL [80 g/l]
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN.
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (con o sin metástasis hepáticas)
  • Concentración de electrolitos:
  • Potasio < LIN (3,0 mmol/l) o > ULN (5,5 mmol/l)
  • Sodio < LIN (130 mmol/l) o > ULN (150 mmol/l)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a la inclusión en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento concomitante con otro fármaco en investigación en los 28 días anteriores a la visita inicial.
• Han sido tratados con dovitinib.
• Mujeres en edad fértil y biológicamente capaces de concebir que no utilicen dos métodos anticonceptivos muy efectivos. Ambos sexos deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (como condón con espermicida, diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino) durante el estudio y mantenerlos durante 8 semanas después del final del tratamiento del estudio. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por interacciones con el citocromo P450, por lo que no se consideran efectivos en este estudio. Las mujeres en edad fértil, definidas como sexualmente maduras, aquellas que no se han sometido a una histerectomía o que alcanzaron la menopausia natural en menos de 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en algún momento durante los últimos 12 meses) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 72 horas antes del inicio del tratamiento con TKI258.

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York) o deterioro de la función cardíaca, que comprende cualquiera de los siguientes:

  • FEVI inferior al 50 % o al límite inferior de lo normal (el que sea mayor) para evaluar dos ecocardiografías (ECO), o inferior al 45 % o al límite inferior de lo normal (el que sea mayor) en la ventriculografía con radionúclido de equilibrio (MUGA)
  • bloqueo de rama izquierda
  • El uso de marcapasos cardíaco debe
  • Síndrome de QT largo congénito
  • Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular
  • Presencia de fibrilación auricular inestable (frecuencia ventricular > 100 lpm).
  • Los pacientes con fibrilación auricular estable pueden participar siempre que no cumplan con ninguno de los otros criterios de exclusión cardíaca.
  • bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 lpm)
  • Hipertensión no controlada (presión sistólica ≥ 150 mm Hg o presión diastólica ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva).
  • QTc > 480 ms en la detección de ECG
  • Bloqueo de rama derecha sobre hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
  • Angina de pecho en los tres meses previos al inicio del tratamiento del estudio
  • Infarto agudo de miocardio en los tres meses previos al inicio del tratamiento del estudio
  • Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva [CHF], antecedentes de hipertensión lábil o historial de cumplimiento deficiente de un antihipertensivo de patrón)
• Tener una infección no controlada.
• Diabetes mellitus (insulina o insulinoindependiente, que necesite medicación crónica) con signos de enfermedad vascular periférica clínicamente significativa.
• Antecedentes de pericarditis, derrame pleural clínicamente importante en los 12 meses anteriores o ascitis actual que requiera dos o más intervenciones al mes (tanto de aumento de dosis como de expansión).
• trastorno clínicamente significativo de las glándulas hipotálamo-pituitaria, suprarrenal o tiroides.
• Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica por cualquier causa.
• enfermedad hepática aguda o crónica o enfermedad hepática crónica de cualquier tipo.
• Síndrome de malabsorción o toxicidad gastrointestinal no controlada (náuseas, diarrea, vómitos) que grado 2 NCI CTCAE.
• Cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico grave, agudo o crónico, o falla analítica aumenta el riesgo asociado con la participación en el estudio o la prueba de drogas o interfiere con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, impide la participación en el mismo.
• Tratamiento con alguno de los fármacos que pueden prolongar el intervalo QT (Anexo C) o causa de taquicardia ventricular polimórfica que no puede suspenderse o sustituirse por otro fármaco antes del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con ketoconazol, eritromicina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, quinidina dos semanas antes del inicio.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o no haberse recuperado de los efectos de una operación mayor.
• Diagnóstico de infección por VIH (la prueba de VIH no es obligatoria).
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente tiene clínica o requiere intervención activa.
• Pacientes con metástasis cerebrales detectadas por estudios de imágenes (como CT, MRI)
• Abuso de alcohol o drogas.