Bestemmelse av dose av antiangiogene multitargeted DOVITINIB (TKI258) pluss paklitaksel hos pasienter med solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Har signert det informerte samtykket til studien og være villig til å gjennomgå en bildeveiledet biopsi og blodprøvetaking for FC.
• Menn eller kvinner over 18 år.
• Pasienter med solide svulster lokalt avanserte eller metastatiske bekreftet ved histologiske metoder eller cytologiske, ikke mottakelige for kur, som fikk standardbehandlingen tilgjengelig. Deltakelse av pasienter med mer aktiv malignitet.
• målbar eller ikke-målbar sykdom som versjon 1.1. av RECIST
• Klasse 0 til 2 av ECOG
• Har minst fire uker gått siden siste normale eller eksperimentelle antitumorbehandling (seks uker for BCNU, CCNU eller mitomycin C)
• Har gjenvunnet enhver toksisitet (unntatt alopecia) til grad 0 eller 1 i henhold til vanlige terminologikriterier for bivirkninger fra National Cancer Institute (NCI CTCAE, versjon 4.0).
• Forventet levealder på tre måneder.
• Deltakelse av pasienter med mer aktiv malignitet.

• De nødvendige analytiske dataene er:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1.500/mm3 [1.5 x 109/l]
  • Blodplater ≥ 75 000/mm3 [75 x 109/l]
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL [80 g/l]
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
  • ASAT (SGOT) og ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (med eller uten levermetastaser)
  • Konsentrasjon av elektrolytter:
  • Kalium < LIN (3,0 mmol/l) eller > ULN (5,5 mmol/l)
  • Natrium < LIN (130 mmol/l) eller > ULN (150 mmol/l)
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før inkludering i studien.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med et annet undersøkelseslegemiddel innen 28 dager før baseline-besøket.
• Har blitt behandlet med dovitinib.
• Kvinner i fertil alder og biologisk i stand til å bli gravide, bruker ikke to prevensjonsmetoder svært effektive. Svært effektive prevensjonsmetoder (som kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) bør brukes av begge kjønn under studien og opprettholdes i 8 uker etter avsluttet studiebehandling. Orale prevensjonsmidler, implanterbare eller injiserbare kan påvirkes av interaksjoner med cytokrom P450, så ikke ansett som effektive i denne studien. Kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne, de som ikke har hatt en hysterektomi eller som har nådd naturlig overgangsalder mindre enn 12 måneder på rad (dvs. som har hatt menstruasjon på et tidspunkt i løpet av de siste 12 månedene) må ha en negativ graviditetstest innen 72. timer før behandlingsstart med TKI258.

• Klinisk signifikant hjertesykdom (klasse III eller IV New York Heart Association) eller nedsatt hjertefunksjon, som omfatter ett av følgende:

  • LVEF mindre enn 50 % eller nedre normalgrense (den som er størst) for å evaluere to ekkokardiografi (ECO), eller under 45 % eller nedre normalgrense (den som er størst) på ventrikulografi likevektsradionuklid (MUGA)
  • venstre grenblokk
  • Bruk av pacemaker må
  • Medfødt lang QT-syndrom
  • Anamnese eller tilstedeværelse av ventrikulær takyarytmi
  • Tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer (ventrikkelfrekvens > 100 bpm).
  • Pasienter med stabilt atrieflimmer kan delta forutsatt at de ikke oppfyller noen av de andre kardiale eksklusjonskriteriene.
  • klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm)
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk trykk ≥ 150 mm Hg eller diastolisk trykk ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin).
  • QTc > 480 ms på EKG-screening
  • Høyre grenblokk over venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk)
  • Angina pectoris i de tre månedene før start av studiebehandling
  • Akutt hjerteinfarkt i de tre månedene før start av studiebehandling
  • Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. kongestiv hjertesvikt [CHF], anamnese med labil hypertensjon eller dårlig samsvarshistorie for et antihypertensivt mønster)
• Har ukontrollert infeksjon.
• Diabetes mellitus (insulin eller insulinodependiente, trenger kronisk medisinering) med tegn på klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom.
• Anamnese med perikarditt, pleural effusjon klinisk viktig i de 12 månedene før eller nåværende ascites som krever to eller flere intervensjoner per måned (både økende dose og utvidelse).
• klinisk signifikant lidelse i hypothalamus-hypofysen, binyrene eller skjoldbruskkjertelen.
• Historie med akutt eller kronisk pankreatitt uansett årsak.
• akutt eller kronisk leversykdom eller kronisk leversykdom av noe slag.
• Malabsorpsjonssyndrom eller ukontrollert gastrointestinal toksisitet (kvalme, diaré, oppkast) enn grad 2 NCI CTCAE.
• Enhver annen alvorlig medisinsk eller psykiatrisk lidelse, akutt eller kronisk, eller analytisk svikt øker risikoen forbundet med deltakelse i studien eller medikamenttesten eller forstyrrer tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens oppfatning, forhindrer deltakelse i den.
• Behandling med noen av medikamentene som kan forlenge QT-intervallet (vedlegg C) eller polymorf ventrikulær takykardi forårsaker som ikke kan suspenderes eller erstattes med et annet medikament før studiebehandlingen.
• Behandling med ketokonazol, erytromycin, karbamazepin, fenobarbital, rifampicin, fenytoin, kinidin to uker før baseline.
• Større operasjon innen 28 dager før start av studiebehandling, eller ikke ha kommet seg etter effekten av en større operasjon.
• Diagnose av HIV-infeksjon (HIV-testing er ikke obligatorisk).
• Anamnese med en annen primær malignitet som for tiden har klinisk eller krever aktiv intervensjon.
• Pasienter med hjernemetastaser oppdaget ved bildediagnostikk (som CT, MR)
• Alkohol- eller narkotikamisbruk.