Bestimmung der Dosis von antiangiogenem Multitargeted DOVITINIB (TKI258) plus Paclitaxel bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Haben die Einverständniserklärung der Studie unterschrieben und sind bereit, sich einer bildgeführten Biopsie und Blutentnahme für FC zu unterziehen.
• Männer oder Frauen über 18 Jahre.
• Patienten mit soliden Tumoren, die lokal fortgeschritten oder durch histologische oder zytologische Methoden metastasiert sind, die nicht heilbar sind und die die verfügbare Standardbehandlung erhalten haben. Teilnahme von Patienten mit aktiveren malignen Erkrankungen.
• messbare oder nicht messbare Krankheit als Version 1.1. von RECIST
• Klasse 0 bis 2 des ECOG
• Seit der letzten normalen oder experimentellen Antitumorbehandlung sind mindestens vier Wochen vergangen (sechs Wochen für BCNU, CCNU oder Mitomycin C)
• Haben sich von jeglicher Toxizität (außer Alopezie) auf Grad 0 oder 1 gemäß den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (NCI CTCAE, Version 4.0) erholt.
• Lebenserwartung von drei Monaten.
• Teilnahme von Patienten mit aktiveren malignen Erkrankungen.

• Die erforderlichen grundlegenden analytischen Daten sind:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 [1,5 x 109/l]
  • Blutplättchen ≥ 75.000/mm3 [75 x 109/l]
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL [80 g/l]
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (mit oder ohne Lebermetastasen)
  • Konzentration der Elektrolyte:
  • Kalium < LIN (3,0 mmol/l) oder > ULN (5,5 mmol/l)
  • Natrium < LIN (130 mmol/l) oder > ULN (150 mmol/l)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme in die Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor dem Basisbesuch.
• mit Dovitinib behandelt wurden.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die biologisch empfängnisfähig sind und nicht zwei sehr wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Hochwirksame Verhütungsmethoden (wie Kondom mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, Intrauterinpessar) sollten von beiden Geschlechtern während der Studie angewendet und für 8 Wochen nach Beendigung der Studienbehandlung beibehalten werden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Wechselwirkungen mit Cytochrom P450 beeinträchtigt werden und werden daher in dieser Studie nicht als wirksam angesehen. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die keine Hysterektomie hatten oder die die natürliche Menopause in weniger als 12 aufeinanderfolgenden Monaten erreicht haben (d. h. die irgendwann während der letzten 12 Monate Menstruation hatten), müssen einen negativen Schwangerschaftstest innerhalb von 72 haben Stunden vor Beginn der Behandlung mit TKI258.

• Klinisch signifikante Herzerkrankung (Klasse III oder IV der New York Heart Association) oder eingeschränkte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

  • LVEF weniger als 50 % oder die untere Grenze des Normalwerts (je nachdem, welcher Wert größer ist), um zwei Echokardiographien (ECO) auszuwerten, oder unter 45 % oder die untere Grenze des Normalwerts (je nachdem, welcher Wert größer ist) bei ventrikulographischem Gleichgewichtsradionuklid (MUGA)
  • Linksschenkelblock
  • Verwendung von Herzschrittmachern muss
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer ventrikulären Tachyarrhythmie
  • Vorhandensein von instabilem Vorhofflimmern (Kammerfrequenz> 100 bpm).
  • Patienten mit stabilem Vorhofflimmern können teilnehmen, sofern sie keines der anderen kardialen Ausschlusskriterien erfüllen.
  • klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 bpm)
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Druck ≥ 150 mm Hg oder diastolischer Druck ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente).
  • QTc > 480 ms beim EKG-Screening
  • Rechtsschenkelblock über dem linken vorderen Hemiblock (bifaszikulärer Block)
  • Angina pectoris in den drei Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
  • Akuter Myokardinfarkt in den drei Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
  • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. dekompensierte Herzinsuffizienz [CHF], Vorgeschichte von labiler Hypertonie oder Vorgeschichte mit schlechter Compliance eines Muster-Antihypertensivums)
• Unkontrollierte Infektion haben.
• Diabetes mellitus (insulin- oder insulinunabhängig, Dauermedikation erforderlich) mit Anzeichen einer klinisch signifikanten peripheren Gefäßerkrankung.
• Perikarditis in der Anamnese, klinisch relevanter Pleuraerguss in den 12 Monaten vor oder aktueller Aszites, der zwei oder mehr Eingriffe pro Monat erfordert (sowohl bei steigender Dosis als auch für die Expansion).
• klinisch signifikante Erkrankung der Hypothalamus-Hypophyse, der Nebennieren oder der Schilddrüse.
• Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis jeglicher Ursache.
• akute oder chronische Lebererkrankung oder chronische Lebererkrankung jeglicher Art.
• Malabsorptionssyndrom oder unkontrollierte gastrointestinale Toxizität (Übelkeit, Durchfall, Erbrechen) als Grad 2 NCI CTCAE.
• Jede andere schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Störung, akut oder chronisch, oder analytisches Versagen erhöht das mit der Teilnahme an der Studie oder dem Drogentest verbundene Risiko oder beeinträchtigt die Interpretation der Studienergebnisse und verhindert nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme daran.
• Die Behandlung mit einem der Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können (Anhang C) oder eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie verursachen, die vor der Studienbehandlung nicht ausgesetzt oder durch ein anderes Arzneimittel ersetzt werden kann.
• Behandlung mit Ketoconazol, Erythromycin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Phenytoin, Chinidin zwei Wochen vor Beginn der Behandlung.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder sich nicht von den Folgen einer größeren Operation erholt haben.
• Diagnose einer HIV-Infektion (HIV-Tests sind nicht obligatorisch).
• Geschichte einer anderen primären Malignität, die derzeit klinisch ist oder eine aktive Intervention erfordert.
• Patienten mit Hirnmetastasen, die durch bildgebende Verfahren (z. B. CT, MRT) erkannt wurden
• Alkohol- oder Drogenmissbrauch.