Essai de phase I du fenrétinide IV (4-HPR) plus du safingol IV pour les patients atteints de tumeurs malignes en rechute
Essai de phase I sur le fenrétinide intraveineux (4-HPR) plus le safingol intraveineux pour les patients atteints de tumeurs malignes récidivantes
Dans des études précliniques, l'efficacité anticancéreuse du fenrétinide, un rétinoïde synthétique qui provoque une cytotoxicité par des mécanismes qui incluent une augmentation des dihydrocéramides intracellulaires, s'est avérée renforcée par le safingol, un précurseur de dihydrocéramide variant stéréochimiquement. Cette étude de phase I représente le premier essai clinique employant cette combinaison prometteuse. Le schéma d'administration du médicament (fenrétinide administré aux jours 1 à 5, safingol administré aux jours 1 à 2 de chaque cycle de 21 jours) reflète l'observation in vitro selon laquelle l'exposition des cellules tumorales au safingol a augmenté l'efficacité du fenrétinide pendant et après l'administration du safingol. La dose totale de fenretinide, 4600 mg/m2 sur 5 jours, représente une réduction de dose totale de 30 % par rapport à la dose MTD en monothérapie de 1280 mg/m2/jour x 5 jours déterminée dans l'étude PhI-42. Cette dose de fenretinide devrait produire des taux plasmatiques dans les 30 s ?M. Cette réduction de dose a été utilisée pour réduire le risque de chevauchement des toxicités hépatiques entre ces deux agents.
L'administration d'une dose réduite de fenrétinide le jour 1 (600 mg/m2 le jour 1, augmentée à 1 000 mg/m2/jour les jours 2 à 5) a été choisie en raison d'observations antérieures selon lesquelles l'exposition initiale au véhicule de l'huile de soja dans l'émulsion de fenretinide peut induire des lipases endogènes, permettant ainsi la tolérance de doses totales plus élevées d'émulsion de fenretinide administrées ultérieurement. La dose initiale de safingol dans cette étude, 210 mg/m2/jour x 2 jours (420 mg/m2 au total), correspond à 50 % de la dose recommandée de safingol de phase II (bolus) déterminée dans l'étude de phase I de Schwartz et al. étude sur le safingol plus cisplatine 60 mg/m2 (la DMT du safingol en monothérapie par voie intraveineuse (émulsion) n'a pas été atteinte dans la phase I de la phase I de safingol en monothérapie de cette étude), et a été sélectionnée pour fournir une marge de sécurité adéquate contre le potentiel de toxicités qui se chevauchent (telles que la transaminite hépatique).
L'étude a été conçue pour optimiser la sécurité de cette nouvelle combinaison. Le traitement sera administré en milieu hospitalier. L'accès veineux central sera mandaté pour éviter le risque d'hémolyse et de thrombophlébite associé à l'administration périphérique préclinique d'une précédente formulation de safingol chez le rat. Pour réduire l'incidence de l'hypertriglycéridémie, un calendrier d'administration révisé du fenrétinide sera utilisé. Les patients seront également encouragés à maintenir un régime pauvre en graisses pendant l'administration de fenretinide. Les triglycérides sériques seront contrôlés toutes les 12 heures. Pour surveiller la toxicité cardiaque, qui a été notée dans les études canines à la dose la plus élevée de safingol plus fenrétinide testée, les taux sériques de troponine T seront surveillés quotidiennement. Afin de limiter le potentiel d'hépatotoxicité résultant d'une éventuelle interaction médicamenteuse observée entre le fenrétinide intraveineux, la ceftriaxone et l'acétaminophène chez un patient pédiatrique, l'administration concomitante de ceftriaxone ou d'acétaminophène avec la perfusion d'émulsion de fenrétinide sera interdite.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75390
- University of Texas Southwestern
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Lubbock, Texas, États-Unis, 79410
- Joe Arrington Cancer Center/Covenant Children's Hospital
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Lubbock, Texas, États-Unis, 79415
- University Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Critères d'inclusion - Tumeur solide
- Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement ou cytologiquement confirmée, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
- Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable documentée par CT, IRM ou une maladie non mesurable documentée par un examen physique dans les 28 jours précédant l'inscription.
- Âge >18 ans.
- Statut de performance ECOG de 0 à 2 (Karnofsky > 60%).
- Espérance de vie supérieure à 3 mois.
Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
- nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/μL
- plaquettes ≥ 100 000/μL
- bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN)
- AST (SGOT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN) ≤ 5 x IULN pour les patients présentant des métastases hépatiques
- ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ≤ 5 x IULN pour les patients présentant des métastases hépatiques - créatinine dans les limites normales institutionnelles (WNL) OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle
- Les effets du fenretinide et du safingol sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif est requis dans les 72 heures avant de recevoir le médicament à l'étude à chaque cycle. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
- Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
- Les patients ayant reçu un traitement antérieur par le fenrétinide oral ou intraveineux en monothérapie sont éligibles, à condition qu'ils n'aient pas présenté de toxicité sévère liée au fenrétinide.
Critères d'inclusion - Lymphome non hodgkinien
- Les patients doivent avoir un lymphome non hodgkinien confirmé histologiquement ou cytologiquement pour lequel les traitements standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces. Pour être éligibles à cette étude, les patients atteints de lymphome ne doivent pas avoir d'atteinte médullaire, comme documenté par une aspiration et une biopsie médullaire de routine effectuées dans les 30 jours suivant l'entrée dans l'étude.
- Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable documentée par CT, IRM ou une maladie non mesurable documentée par un examen physique dans les 28 jours précédant l'inscription.
- Âge 18 ans ou plus.
Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500, plaquettes ≥ 100 000, sauf en cas d'implication directe de la moelle osseuse dans la maladie.
- Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL ; transfusion autorisée pour atteindre ce niveau
- Créatinine sérique ≤ 1,5 x les limites supérieures de la normale institutionnelle (IULN)
- Bilirubine totale ≤ 1,5 x la IULN
- AST/ALT ≤ 2,5 x l'IULN
- Ou ≤ 5 x IULN pour les patients présentant des métastases hépatiques
- Statut de performance ECOG de 0 à 2 et survie estimée à au moins 3 mois.
- Les patients doivent être en mesure de comprendre et d'accepter de signer un formulaire de consentement éclairé approuvé par l'IRB.
- Les effets du fenretinide et du safingol sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant deux mois après la participation à l'étude. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif est requis dans les 72 heures avant de recevoir le médicament à l'étude à chaque cycle. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
- Les patients ayant reçu un traitement antérieur par le fenrétinide oral ou intraveineux en monothérapie sont éligibles, à condition qu'ils n'aient pas présenté de toxicité sévère liée au fenrétinide.
Critère d'exclusion:
- Radiothérapie, chimiothérapie et autres agents expérimentaux dans les 3 semaines (6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine C) avant de commencer le fenrétinide + safingol. Les patients doivent avoir récupéré des toxicités d'un traitement antérieur.
- Administration simultanée de tout autre agent expérimental
- Maladies intercurrentes non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter, infection systémique en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, troubles de la coagulation ; autres maladies médicales majeures des systèmes cardiovasculaire ou respiratoire ou maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
- Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du fenrétinide et du safingol sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par le fenrétinide et le safingol, l'allaitement doit être interrompu.
- Chirurgie majeure au cours des trois dernières semaines en raison d'effets inconnus du fenrétinide et du safingol sur la cicatrisation des plaies.
- Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées auparavant (y compris des lésions du SNC parenchymateuses, méningées ou à base durale) sont exclus. Cependant, les patients ayant déjà été traités (chirurgie, radiothérapie ou les deux), des métastases cérébrales cliniquement inactives, qui n'ont pas reçu de corticothérapie dans les trois semaines suivant le début du protocole de traitement, sont éligibles.
- Allergie connue aux ovoproduits ou à l'huile de soja.
- Les patients séropositifs pour le VIH recevant un traitement antirétroviral sont exclus de l'étude en raison d'éventuelles interactions pharmacocinétiques.
- Triglycérides à jeun de base > 2,5 limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN) ou hypertriglycéridémie nécessitant des médicaments. Les patients nécessitant des médicaments pour d'autres dyslipidémies (c'est-à-dire un taux élevé de cholestérol LDL) sont éligibles.
Utilisation concomitante des médicaments suivants (voir Médicaments concomitants, section 3.3) : antioxydants ; médicaments à base de plantes ou d'autres thérapies alternatives ; suppléments vitaminiques (en particulier les vitamines A, C et E) autres qu'une multivitamine à dose standard, de l'acétaminophène, de la cyclosporine A ou un analogue ; vérapamil; tamoxifène ou analogue, kétoconazole, chlorpromazine ; RU486 ; l'indométhacine; ou sulfinpyrazone, tétracycline, acide nalidixique, nitrofurantoïne, phénytoïne, sulfamides, lithium, ceftriaxone et amiodarone.
Si les patients cessent d'utiliser les médicaments ci-dessus, ils peuvent être éligibles pour l'inscription à l'étude après une période de sevrage de quatre demi-vies.
- Diabète sucré mal contrôlé, défini par une glycémie à jeun supérieure à 200 mg/dl ou une hémoglobine A1C supérieure à 7,5 %.
- Patients atteints d'un trouble d'hyperlipidémie familiale identifié.
- Antécédents connus de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au fenrétinide, tels que l'acide 13-cis-rétinoïque, le rétinol ou l'acide tout-trans-rétinoïque.
- Les patients atteints d'un cancer de l'œsophage avec des tumeurs primaires non réséquées ou récurrentes dans l'œsophage ne sont autorisés qu'après discussion du patient avec la chaise d'étude en raison de préoccupations de nécrose tumorale et de perforation de l'œsophage.
- Troponine T sérique (TnT) de base (avant le traitement) ≥ 0,03 ng/mL. Les niveaux de troponine T peuvent être revérifiés et un traitement administré si les niveaux diminuent à < 0,03 ng/mL.
ECG de base (avant le traitement) avec l'un des changements suivants compatibles avec une ischémie cardiaque :
- sous-décalage significatif du segment ST (dépression du segment ST ≥ 2 mm, mesurée de la ligne isoélectrique au segment ST en un point situé à 60 ms de la fin du complexe QRS)
- sus-décalage significatif du segment ST (> 1 mm dans la dérivation des membres ou 2 mm dans la dérivation précordiale, mesuré en un point situé à 0,04 s (1 mm) après le point J [la fin du complexe QRS] et comparé à la ligne de base [ligne tracée du début P à T fin])
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Enquête
Fenretinide (4-HPR) plus Safingol intraveineux
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Un cours pour cette étude est défini comme les 5 jours de traitement avec Fenretinide (4-HPR) plus Safingol suivis de 16 jours de repos. Une cure est répétée tous les 21 jours s'il n'y a pas de signe clinique de progression de la maladie pendant un maximum de six perfusions de 5 jours. Jours 1 à 5 de chaque cycle : Jour 1 Émulsion intraveineuse de fenrétinide (4-HPR) : 600 mg/m2 pendant 24 heures Administré simultanément (en même temps) avec : Safingol intraveineux 210 mg/m2 pendant 24 heures Jour 2 Fenrétinide (4 -HPR) émulsion intraveineuse : 1 000 mg/m2 pendant 24 heures Administré simultanément (en même temps) avec : Safingol intraveineux 210 mg/m2 pendant 24 heures Jours 3 à 5 Fenrétinide (4-HPR) émulsion intraveineuse : 1 000 mg/m2 en continu pendant 3 jours Jours 8 et 15 : Une prise de sang hebdomadaire pour surveiller les effets secondaires nécessite une visite à la clinique pendant environ 1 heure Jours 6,7,9-14, 16-21 Repos et surveillance des effets secondaires. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer la dose maximale tolérée d'un safingol intraveineux en association avec le fenretinide
Délai: environ six mois
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Le principal critère de jugement de cette étude est de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) d'un safingol intraveineux (émulsion) lorsqu'il est administré en perfusion intraveineuse continue (c.i.v.) pendant deux jours, une fois toutes les 3 semaines, en association avec le fenretinide (4- HPR) émulsion intraveineuse administrée en perfusion intraveineuse continue pendant cinq jours, une fois toutes les 3 semaines.
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environ six mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- SPOC-2010-002
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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