Fase I-studie van IV Fenretinide (4-HPR) plus IV Safingol voor patiënten met recidiverende maligniteiten

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria - Vaste tumor

1. Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
2. Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben die is gedocumenteerd door CT, MRI of een niet-meetbare ziekte die is gedocumenteerd door lichamelijk onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie.
3. Leeftijd >18 jaar.
4. ECOG-prestatiestatus van 0 - 2 (Karnofsky > 60%).
5. Levensverwachting van meer dan 3 maanden.

6. Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/μl
   • bloedplaatjes ≥ 100.000/μL
   • totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (IULN)
   • ASAT (SGOT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (IULN) ≤ 5 x IULN voor patiënten met levermetastasen
   • ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) ≤ 5 x IULN voor patiënten met levermetastasen - creatinine binnen institutionele normaalgrenzen (WNL) OF creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm
7. De effecten van fenretinide en safingol op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd is een negatieve serumzwangerschapstest vereist binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel in elke cyclus. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
8. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
9. Patiënten die eerder zijn behandeld met oraal of intraveneus fenretinide als monotherapie komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze geen ernstige toxiciteit hebben ervaren die verband houdt met fenretinide.

Inclusiecriteria - Non-Hodgkin-lymfoom

1. Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd non-Hodgkin-lymfoom hebben waarvoor geen standaardbehandeling bestaat of niet langer effectief is. Om in aanmerking te komen voor dit onderzoek, mogen lymfoompatiënten geen beenmergbetrokkenheid hebben, zoals gedocumenteerd door routinematige mergpunctie en biopsie uitgevoerd binnen 30 dagen na deelname aan het onderzoek.
2. Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben die is gedocumenteerd door CT, MRI of een niet-meetbare ziekte die is gedocumenteerd door lichamelijk onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie.
3. Leeftijd 18 jaar of ouder.

4. Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500, bloedplaatjes ≥ 100.000, tenzij door directe betrokkenheid van het beenmerg bij de ziekte.
   • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl; transfusie toegestaan ​​om dit niveau te bereiken
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x de bovengrens van institutioneel normaal (IULN)
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de IULN
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 x de IULN
   • Of ≤ 5 x IULN voor patiënten met levermetastasen
5. ECOG-prestatiestatus van 0 - 2 en geschatte overleving van ten minste 3 maanden.
6. Patiënten moeten een IRB-goedgekeurd geïnformeerd toestemmingsformulier kunnen begrijpen en ermee instemmen om het te ondertekenen.
7. De effecten van fenretinide en safingol op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek en gedurende twee maanden na deelname aan het onderzoek. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd is een negatieve serumzwangerschapstest vereist binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel in elke cyclus. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
8. Patiënten die eerder zijn behandeld met oraal of intraveneus fenretinide als monotherapie komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze geen ernstige toxiciteit hebben ervaren die verband houdt met fenretinide.

Uitsluitingscriteria:

1. Bestralingstherapie, chemotherapie en andere onderzoeksmiddelen binnen 3 weken (6 weken voor nitrosoureum of mitomycine C) voorafgaand aan het starten met fenretinide + safingol. Patiënten moeten hersteld zijn van toxiciteiten van eerdere therapie.
2. Gelijktijdige toediening van andere onderzoeksagentia
3. Ongecontroleerde bijkomende ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve systemische infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, stollingsstoornissen; andere ernstige medische aandoeningen van het cardiovasculaire of ademhalingssysteem of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
4. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van fenretinide en safingol op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met fenretinide en safingol, moet de borstvoeding worden gestaakt.
5. Grote operatie in de afgelopen drie weken vanwege onbekende effecten van fenretinide en safingol op wondgenezing.
6. Patiënten met niet eerder behandelde hersenmetastasen (waaronder parenchymale, meningeale of durale CZS-laesies) zijn uitgesloten. Patiënten met eerder behandelde (operatie, bestraling of beide) klinisch inactieve hersenmetastasen, die niet binnen drie weken na aanvang van de protocoltherapie corticosteroïdtherapie hebben gekregen, komen in aanmerking.
7. Bekende allergie voor eiproducten of sojaolie.
8. Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn en antiretrovirale therapie krijgen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek vanwege mogelijke farmacokinetische interacties.
9. Baseline nuchtere triglyceriden> 2,5 institutionele bovengrens van normaal (IULN) of hypertriglyceridemie die medicatie vereist. Patiënten die medicatie nodig hebben voor andere dyslipidemie (d.w.z. verhoogd LDL-cholesterol) komen in aanmerking.

10. Gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen (zie Gelijktijdige medicatie, rubriek 3.3): antioxidanten; kruiden of andere medicijnen voor alternatieve therapie; vitaminesupplementen (vooral vitamine A, C en E) anders dan een standaarddosis multivitamine, paracetamol, ciclosporine A of analoog; verapamil; tamoxifen of analoog, ketoconazol, chloorpromazine; RU486; indomethacine; of sulfinpyrazon, tetracycline, nalidixinezuur, nitrofurantoïne, fenytoïne, sulfonamiden, lithium, ceftriaxon en amiodaron.

    Als de patiënten stoppen met het gebruik van de bovengenoemde geneesmiddelen, kunnen ze na een wash-outperiode van vier halfwaardetijden in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.

11. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus, gedefinieerd als een nuchtere serumglucoseconcentratie van meer dan 200 mg/dl of een hemoglobine A1C van meer dan 7,5%.
12. Patiënten met een geïdentificeerde familiaire hyperlipidemiestoornis.
13. Bekende geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als fenretinide, zoals 13-cis-retinoïnezuur, retinol of all-trans-retinoïnezuur.
14. Patiënten met slokdarmkanker met niet-geresectie of recidiverende primaire tumoren in de slokdarm worden alleen toegelaten na overleg met de patiënt met de onderzoeksvoorzitter vanwege bezorgdheid over tumornecrose en slokdarmperforatie.
15. Baseline (voorbehandeling) serum troponine T (TnT) ≥ 0,03 ng/ml. Troponine T-spiegels kunnen opnieuw worden gecontroleerd en therapie kan worden gegeven als de niveaus dalen tot < 0,03 ng/ml.

16. Baseline (pre-behandeling) ECG met een van de volgende veranderingen consistent met cardiale ischemie:

    • significante ST-depressie (ST-depressie van ≥ 2 mm, gemeten vanaf de iso-elektrische lijn naar het ST-segment op een punt 60 msec vanaf het einde van het QRS-complex)
    • significante ST-elevatie (> 1 mm in ledemaatafleiding of 2 mm in precordiale afleiding gemeten op een punt 0,04 sec (1 mm) na het J-punt [het einde van het QRS-complex] en vergeleken met de basislijn [lijn getrokken van P start naar T einde])