Faza I badania dożylnego fenretynidu (4-HPR) plus iv safingolu u pacjentów z nawrotem choroby nowotworowej

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia — guz lity

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie nowotwór złośliwy, który daje przerzuty lub nie nadaje się do resekcji i w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne.
2. Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę udokumentowaną za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub chorobę niemierzalną udokumentowaną badaniem fizykalnym w ciągu 28 dni przed rejestracją.
3. Wiek >18 lat.
4. Stan sprawności ECOG 0 - 2 (Karnofsky > 60%).
5. Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.

6. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/μl
   • płytki krwi ≥ 100 000/μl
   • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (IULN)
   • AspAT (SGOT) ≤ 2,5 x instytucjonalna górna granica normy (IULN) ≤ 5 x IULN u pacjentów z przerzutami do wątroby
   • AlAT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) ≤ 5 x IULN u pacjentów z przerzutami do wątroby - kreatynina w granicach normy (WNL) LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
7. Wpływ fenretynidu i safingolu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem badanego leku w każdym cyklu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
8. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
9. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej doustne lub dożylne leczenie fenretynidem jako pojedynczym lekiem, kwalifikują się, pod warunkiem, że nie doświadczyli ciężkiej toksyczności związanej z fenretynidem.

Kryteria włączenia — chłoniak nieziarniczy

1. Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego chłoniaka nieziarniczego, dla którego standardowe terapie nie istnieją lub są już nieskuteczne. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci z chłoniakiem nie mogą mieć zajęcia szpiku, co zostało udokumentowane rutynową aspiracją szpiku i biopsją wykonaną w ciągu 30 dni od rozpoczęcia badania.
2. Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę udokumentowaną za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub chorobę niemierzalną udokumentowaną badaniem fizykalnym w ciągu 28 dni przed rejestracją.
3. Wiek 18 lat lub więcej.

4. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500, płytki krwi ≥ 100 000, chyba że jest to spowodowane bezpośrednim zajęciem szpiku kostnego przez chorobę.
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl; transfuzji pozwoliły osiągnąć ten poziom
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy instytucjonalnej (IULN)
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x IULN
   • Lub ≤ 5 x IULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby
5. Stan sprawności wg ECOG 0-2 i szacowany czas przeżycia co najmniej 3 miesiące.
6. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i wyrazić zgodę na podpisanie zatwierdzonego przez IRB formularza świadomej zgody.
7. Wpływ fenretynidu i safingolu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji) przed rozpoczęciem badania, w czasie trwania badania i przez dwa miesiące po wzięciu udziału w badaniu. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem badanego leku w każdym cyklu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
8. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej doustne lub dożylne leczenie fenretynidem jako pojedynczym lekiem, kwalifikują się, pod warunkiem, że nie doświadczyli ciężkiej toksyczności związanej z fenretynidem.

Kryteria wyłączenia:

1. Radioterapia, chemioterapia i inne środki badawcze w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed rozpoczęciem leczenia fenretynidem + safingolem. Pacjenci musieli wyleczyć się z toksyczności wcześniejszej terapii.
2. Równoczesne podawanie jakichkolwiek innych środków badawczych
3. niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja ogólnoustrojowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia krzepnięcia; inne poważne choroby układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania.
4. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ fenretynidu i safingolu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki fenretynidem i safingolem, należy przerwać karmienie piersią.
5. Poważna operacja w ciągu ostatnich trzech tygodni z powodu nieznanego wpływu fenretynidu i safingolu na gojenie się ran.
6. Pacjenci z wcześniej nieleczonymi przerzutami do mózgu (w tym zmianami miąższowymi, oponowymi lub oponowymi) są wykluczeni. Jednak pacjenci z wcześniej leczonymi (operacyjnie, radioterapią lub jednym i drugim) klinicznie nieaktywnymi przerzutami do mózgu, którzy nie otrzymali leczenia kortykosteroidami w ciągu trzech tygodni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem, kwalifikują się.
7. Znana alergia na produkty jajeczne lub olej sojowy.
8. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, otrzymujący terapię przeciwretrowirusową, są wykluczeni z badania ze względu na możliwe interakcje farmakokinetyczne.
9. Wyjściowe stężenie triglicerydów na czczo > 2,5 ustalonej w placówce górnej granicy normy (IULN) lub hipertriglicerydemia wymagająca leczenia. Kwalifikują się pacjenci wymagający leczenia innych dyslipidemii (tj. podwyższonego poziomu cholesterolu LDL).

10. Jednoczesne stosowanie następujących leków (patrz Leki stosowane jednocześnie, punkt 3.3): przeciwutleniacze; ziołowe lub inne alternatywne leki terapeutyczne; suplementy witaminowe (zwłaszcza witaminy A, C i E) inne niż multiwitamina w standardowej dawce, acetaminofen, cyklosporyna A lub analogi; werapamil; tamoksyfen lub analog, ketokonazol, chlorpromazyna; RU486; indometacyna; lub sulfinpirazon, tetracyklina, kwas nalidyksowy, nitrofurantoina, fenytoina, sulfonamidy, lit, ceftriakson i amiodaron.

    Jeśli pacjenci zaprzestaną stosowania powyższych leków, mogą kwalifikować się do włączenia do badania po okresie wypłukiwania wynoszącym cztery okresy półtrwania.

11. Źle kontrolowana cukrzyca, zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo powyżej 200 mg/dl lub stężenie hemoglobiny A1C powyżej 7,5%.
12. Pacjenci z rozpoznaną rodzinną hiperlipidemią.
13. Znana historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do fenretynidu, takim jak kwas 13-cis-retinowy, retinol lub kwas all-trans-retinowy.
14. Pacjenci z rakiem przełyku z nieoperowanymi lub nawracającymi guzami pierwotnymi w przełyku są dopuszczani wyłącznie po omówieniu pacjenta z kierownikiem badania z uwagi na martwicę guza i perforację przełyku.
15. Wyjściowe (przed leczeniem) stężenie troponiny T w surowicy (TnT) ≥ 0,03 ng/ml. Stężenia troponiny T można ponownie sprawdzić i zastosować leczenie, jeśli stężenie spadnie poniżej 0,03 ng/ml.

16. Wyjściowe (przed leczeniem) EKG z jakąkolwiek z poniższych zmian zgodnych z niedokrwieniem mięśnia sercowego:

    • znaczne obniżenie ST (obniżenie ST ≥2 mm, mierzone od linii izoelektrycznej do odcinka ST w punkcie oddalonym o 60 ms od końca zespołu QRS)
    • znaczne uniesienie odcinka ST (> 1 mm w odprowadzeniu kończynowym lub 2 mm w odprowadzeniu przedsercowym mierzone w punkcie 0,04 s (1 mm) za punktem J [koniec zespołu QRS] i porównywane z linią wyjściową [linia poprowadzona od początku P do T koniec])