Fase I-forsøg med IV Fenretinide (4-HPR) Plus IV Safingol til patienter med recidiverende maligniteter

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier - Solid Tumor

1. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.
2. Alle patienter skal have målbar sygdom dokumenteret ved CT, MR eller ikke-målbar sygdom dokumenteret ved fysisk eksamen inden for 28 dage før registrering.
3. Alder >18 år.
4. ECOG-ydelsesstatus på 0 - 2 (Karnofsky > 60%).
5. Forventet levetid på mere end 3 måneder.

6. Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • absolut neutrofiltal ≥ 1.500/μL
   • blodplader ≥ 100.000/μL
   • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN)
   • ASAT (SGOT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN) ≤ 5 x IULN for patienter med levermetastaser
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) ≤ 5 x IULN for patienter med levermetastaser - kreatinin inden for institutionelle normale grænser (WNL) ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
7. Virkningerne af fenretinid og safingol på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed. For kvinder i den fødedygtige alder kræves en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af studielægemidlet hver cyklus. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
8. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
9. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med oral eller intravenøs fenretinid som et enkelt middel, er kvalificerede, forudsat at de ikke har oplevet alvorlig toksicitet relateret til fenretinid.

Inklusionskriterier - Non-Hodgkins lymfom

1. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet non-Hodgkins lymfom, for hvilket der ikke findes standardbehandlinger eller ikke længere er effektive. For at være berettiget til denne undersøgelse må lymfompatienter ikke have nogen marvpåvirkning som dokumenteret ved rutinemæssig marvaspiration og biopsi udført inden for 30 dage efter undersøgelsens start.
2. Alle patienter skal have målbar sygdom dokumenteret ved CT, MR eller ikke-målbar sygdom dokumenteret ved fysisk eksamen inden for 28 dage før registrering.
3. Alder 18 år eller derover.

4. Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500, blodplader ≥ 100.000, medmindre det skyldes direkte knoglemarvsinvolvering af sygdom.
   • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL; transfusion tilladt for at opnå dette niveau
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x de øvre grænser for institutionel normal (IULN)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x IULN
   • Eller ≤ 5 x IULN for patienter med levermetastaser
5. ECOG præstationsstatus på 0 - 2 og estimeret overlevelse på mindst 3 måneder.
6. Patienter skal kunne forstå og acceptere at underskrive en IRB-godkendt informeret samtykkeformular.
7. Virkningerne af fenretinid og safingol på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention) før studiestart, i hele undersøgelsens varighed og i to måneder efter undersøgelsens deltagelse. For kvinder i den fødedygtige alder er en negativ serumgraviditetstest påkrævet inden for 72 timer før modtagelse af studielægemidlet hver cyklus. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
8. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med oral eller intravenøs fenretinid som et enkelt middel, er kvalificerede, forudsat at de ikke har oplevet alvorlig toksicitet relateret til fenretinid.

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling, kemoterapi og andre forsøgsmidler inden for 3 uger (6 uger for nitrosourea eller mitomycin C) før start med fenretinid + safingol. Patienterne skal være kommet sig over toksicitet fra tidligere behandling.
2. Samtidig administration af andre forsøgsmidler
3. Ukontrollerede interkurrente sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv systemisk infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, koagulationsforstyrrelser; andre større medicinske sygdomme i det kardiovaskulære eller respiratoriske system eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
4. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af fenretinid og safingol på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med fenretinid og safingol, skal amning afbrydes.
5. Større operation i de sidste tre uger på grund af ukendte virkninger af fenretinid og safingol på sårheling.
6. Patienter med tidligere ubehandlede hjernemetastaser (herunder parenkymale, meningeale eller dural-baserede CNS-læsioner) er udelukket. Patienter med tidligere behandlede (kirurgi, stråling eller begge dele), klinisk inaktive hjernemetastaser, som ikke har modtaget kortikosteroidbehandling inden for tre uger efter start af protokolbehandling, er kvalificerede.
7. Kendt allergi over for ægprodukter eller sojaolie.
8. Patienter, der vides at være HIV-positive, som modtager antiretroviral behandling, er udelukket fra undersøgelsen på grund af mulige farmakokinetiske interaktioner.
9. Baseline fastende triglycerider > 2,5 institutionel øvre normalgrænse (IULN) eller hypertriglyceridæmi, der kræver medicin. Patienter, der har behov for medicin mod andre dyslipidæmier (dvs. forhøjet LDL-kolesterol), er kvalificerede.

10. Samtidig brug af følgende lægemidler (se samtidig medicin, afsnit 3.3): antioxidanter; urtemedicin eller anden alternativ terapimedicin; vitamintilskud (især vitamin A, C og E) bortset fra en standarddosis multivitamin, acetaminophen, cyclosporin A eller analog; verapamil; tamoxifen eller analog, ketoconazol, chlorpromazin; RU486; indomethacin; eller sulfinpyrazon, tetracyclin, nalidixinsyre, nitrofurantoin, phenytoin, sulfonamider, lithium, ceftriaxon og amiodaron.

    Hvis patienterne ophører med at bruge ovennævnte lægemidler, kan de være berettiget til at blive optaget i undersøgelsen efter en udvaskningsperiode på fire halveringstider.

11. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus, som defineret som fastende serumglukosekoncentration over 200 mg/dl eller en hæmoglobin A1C over 7,5 %.
12. Patienter med en identificeret familiær hyperlipidæmisygdom.
13. Kendt historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som fenretinid, såsom 13-cis-retinsyre, retinol eller all-trans-retinsyre.
14. Patienter med esophageal cancer med ikke-resektionerede eller tilbagevendende primære tumorer i esophagus er kun tilladt efter drøftelse af patienten med Study Chair på grund af bekymring for tumornekrose og esophageal perforation.
15. Baseline (forbehandling) serum troponin T (TnT) ≥ 0,03 ng/ml. Troponin T-niveauer kan kontrolleres igen, og behandling gives, hvis niveauerne falder til < 0,03 ng/ml.

16. Baseline (før-behandling) EKG med en af ​​følgende ændringer i overensstemmelse med hjerteiskæmi:

    • signifikant ST-depression (ST-depression på ≥2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet i et punkt 60 msek fra slutningen af ​​QRS-komplekset)
    • signifikant ST-elevation (> 1 mm i benafledning eller 2 mm i prækordial afledning målt ved et punkt 0,04 sek (1 mm) efter J-punktet [slutningen af ​​QRS-komplekset] og sammenlignet med baseline [linje tegnet fra P-start til T ende])