Фаза I исследования внутривенного введения фенретинида (4-HPR) плюс сафингола внутривенно у пациентов с рецидивом злокачественных новообразований

Критерии включения:

Критерии включения — солидная опухоль

1. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
2. Все пациенты должны иметь измеримое заболевание, подтвержденное КТ, МРТ, или неизмеримое заболевание, подтвержденное физическим осмотром, в течение 28 дней до регистрации.
3. Возраст >18 лет.
4. Состояние работоспособности по шкале ECOG 0–2 (по Карновскому > 60%).
5. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

6. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
   • тромбоциты ≥ 100 000/мкл
   • общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (IULN)
   • АСТ (SGOT) ≤ 2,5 x верхняя граница установленной нормы (IULN) ≤ 5 x IULN для пациентов с метастазами в печень
   • АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x верхняя граница институциональной нормы (ВГН) ≤ 5 x IULN для пациентов с метастазами в печень - креатинин в пределах институциональной нормы (WNL) ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
7. Влияние фенретинида и сафингола на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Для женщин детородного возраста требуется отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата в каждом цикле. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
8. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
9. Пациенты, ранее получавшие пероральное или внутривенное лечение фенретинидом в качестве монотерапии, имеют право на участие, при условии, что они не испытывали тяжелой токсичности, связанной с фенретинидом.

Критерии включения — неходжкинская лимфома

1. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную неходжкинскую лимфому, для которой стандартные методы лечения не существуют или более не эффективны. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты с лимфомой не должны иметь поражения костного мозга, что подтверждается рутинной аспирацией костного мозга и биопсией, выполненными в течение 30 дней после включения в исследование.
2. Все пациенты должны иметь измеримое заболевание, подтвержденное КТ, МРТ, или неизмеримое заболевание, подтвержденное физическим осмотром, в течение 28 дней до регистрации.
3. Возраст 18 лет и старше.

4. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500, тромбоцитов ≥ 100 000, за исключением случаев прямого поражения костного мозга болезнью.
   • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл; переливание разрешено для достижения этого уровня
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел институциональной нормы (IULN)
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN
   • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 x IULN
   • Или ≤ 5 x IULN для пациентов с метастазами в печень
5. Состояние работоспособности по шкале ECOG 0–2 и предполагаемая выживаемость не менее 3 месяцев.
6. Пациенты должны быть в состоянии понять и согласиться подписать одобренную IRB форму информированного согласия.
7. Влияние фенретинида и сафингола на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости) до включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение двух месяцев после участия в исследовании. Для женщин детородного возраста требуется отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата в каждом цикле. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
8. Пациенты, ранее получавшие пероральное или внутривенное лечение фенретинидом в качестве монотерапии, имеют право на участие, при условии, что они не испытывали тяжелой токсичности, связанной с фенретинидом.

Критерий исключения:

1. Лучевая терапия, химиотерапия и другие исследуемые препараты в течение 3 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до начала лечения фенретинидом + сафинголом. Пациенты должны оправиться от токсичности предшествующей терапии.
2. Одновременное введение любых других исследуемых агентов
3. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, текущую или активную системную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, нарушения свертывания крови; другие серьезные медицинские заболевания сердечно-сосудистой или дыхательной систем или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
4. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние фенретинида и сафингола на развивающийся плод человека неизвестно. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери фенретинидом и сафинголом, грудное вскармливание необходимо прекратить.
5. Серьезная операция за последние три недели из-за неизвестного влияния фенретинида и сафингола на заживление ран.
6. Пациенты с ранее нелеченными метастазами в головной мозг (включая паренхиматозные, менингеальные или дуральные поражения ЦНС) исключаются. Тем не менее, пациенты с ранее леченными (хирургическое, лучевое или и то, и другое) клинически неактивными метастазами в головной мозг, которые не получали терапию кортикостероидами в течение трех недель после начала терапии по протоколу, имеют право на участие.
7. Известная аллергия на яичные продукты или соевое масло.
8. Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-положительны и получают антиретровирусную терапию, исключаются из исследования из-за возможных фармакокинетических взаимодействий.
9. Исходный уровень триглицеридов натощак > 2,5 установленного верхнего предела нормы (IULN) или гипертриглицеридемия, требующая медикаментозного лечения. Пациенты, нуждающиеся в лечении других дислипидемий (например, повышенный уровень холестерина ЛПНП), имеют право на участие.

10. Одновременный прием следующих препаратов (см. «Сопутствующие препараты», раздел 3.3): антиоксиданты; травяные или другие альтернативные терапевтические препараты; витаминные добавки (особенно витамины А, С и Е), отличные от стандартной дозы поливитаминов, ацетаминофена, циклоспорина А или аналога; верапамил; тамоксифен или аналог, кетоконазол, хлорпромазин; РУ486; индометацин; или сульфинпиразон, тетрациклин, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, фенитоин, сульфаниламиды, литий, цефтриаксон и амиодарон.

    Если пациенты прекратят использование вышеуказанных препаратов, они могут быть допущены к включению в исследование после периода вымывания, составляющего четыре периода полувыведения.

11. Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как концентрация глюкозы в сыворотке крови натощак более 200 мг/дл или гемоглобин A1C более 7,5%.
12. Пациенты с выявленным семейным расстройством гиперлипидемии.
13. Известная история аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными фенретиниду по химическому или биологическому составу, такими как 13-цис-ретиноевая кислота, ретинол или полностью транс-ретиноевая кислота.
14. Пациенты с раком пищевода с нерезецированными или рецидивирующими первичными опухолями в пищеводе допускаются только после обсуждения пациента с председателем исследования из-за опасений некроза опухоли и перфорации пищевода.
15. Исходный уровень (до лечения) сывороточный тропонин Т (ТнТ) ≥ 0,03 нг/мл. Уровни тропонина Т могут быть повторно проверены и назначена терапия, если уровни снижаются до <0,03 нг/мл.

16. Исходная (до лечения) ЭКГ с любым из следующих изменений, соответствующих ишемии сердца:

    • значительная депрессия ST (депрессия ST ≥2 мм, измеренная от изоэлектрической линии до сегмента ST в точке 60 мс от окончания комплекса QRS)
    • значительная элевация ST (> 1 мм в отведении от конечностей или 2 мм в прекардиальном отведении, измеренная в точке 0,04 с (1 мм) после точки J [конец комплекса QRS] и по сравнению с базовой линией [линия, проведенная от начала P до T конец])