Fáze I studie IV fenretinidu (4-HPR) plus IV safingolu pro pacienty s recidivujícími malignitami

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení - solidní nádor

1. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekabilní a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření.
2. Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění dokumentované CT, MRI nebo neměřitelné onemocnění dokumentované fyzikálním vyšetřením do 28 dnů před registrací.
3. Věk >18 let.
4. Stav výkonu ECOG 0 - 2 (Karnofsky > 60 %).
5. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.

6. Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/μl
   • krevní destičky ≥ 100 000/μl
   • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (IULN)
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 x ústavní horní hranice normálu (IULN) ≤ 5 x IULN u pacientů s jaterními metastázami
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) ≤ 5 x IULN u pacientů s jaterními metastázami – kreatinin v rámci ústavních normálních limitů (WNL) NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
7. Účinky fenretinidu a safingolu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. U žen ve fertilním věku je vyžadován negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním studovaného léku v každém cyklu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
8. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
9. Pacienti, kteří byli předtím léčeni perorálním nebo intravenózním fenretinidem v monoterapii, jsou vhodní za předpokladu, že nezaznamenali závažnou toxicitu související s fenretinidem.

Kritéria pro zařazení - Non-Hodgkinův lymfom

1. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený non-Hodgkinův lymfom, pro který standardní terapie neexistují nebo již nejsou účinné. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti s lymfomem nesmí mít žádné postižení dřeně, jak je dokumentováno rutinní aspirací dřeně a biopsií provedenou do 30 dnů od vstupu do studie.
2. Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění dokumentované CT, MRI nebo neměřitelné onemocnění dokumentované fyzikálním vyšetřením do 28 dnů před registrací.
3. Věk 18 let nebo více.

4. Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500, krevní destičky ≥ 100 000, pokud není způsobeno přímým postižením kostní dřeně onemocněním.
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl; transfuze povolena k dosažení této úrovně
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice ústavní normy (IULN)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x IULN
   • Nebo ≤ 5 x IULN u pacientů s jaterními metastázami
5. ECOG výkonnostní stav 0 - 2 a odhadované přežití minimálně 3 měsíce.
6. Pacienti musí být schopni porozumět formuláři informovaného souhlasu schválenému IRB a souhlasit s jeho podpisem.
7. Účinky fenretinidu a safingolu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce) před vstupem do studie, po dobu trvání studie a dva měsíce po účasti ve studii. U žen ve fertilním věku je vyžadován negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním studovaného léku v každém cyklu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
8. Pacienti, kteří byli předtím léčeni perorálním nebo intravenózním fenretinidem v monoterapii, jsou vhodní za předpokladu, že nezaznamenali závažnou toxicitu související s fenretinidem.

Kritéria vyloučení:

1. Radiační terapie, chemoterapie a další zkoumaná činidla během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C) před zahájením léčby fenretinidem + safingolem. Pacienti se musí zotavit z toxicity předchozí terapie.
2. Současné podávání jakýchkoli jiných zkoumaných látek
3. Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní systémové infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, poruchy koagulace; jiná závažná zdravotní onemocnění kardiovaskulárního nebo respiračního systému nebo psychiatrická onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
4. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky fenretinidu a safingolu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky fenretinidem a safingolem, musí být kojení přerušeno.
5. Velký chirurgický zákrok v posledních třech týdnech kvůli neznámým účinkům fenretinidu a safingolu na hojení ran.
6. Pacienti s dříve neléčenými metastázami v mozku (včetně parenchymálních, meningeálních nebo durálních lézí CNS) jsou vyloučeni. Vhodné jsou však pacienti s dříve léčenými (operace, ozařování nebo obojí), klinicky neaktivními metastázami v mozku, kteří nedostali kortikosteroidní terapii do tří týdnů od zahájení protokolární terapie.
7. Známá alergie na vaječné výrobky nebo sójový olej.
8. Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV-pozitivní, dostávají antiretrovirovou terapii, jsou ze studie vyloučeni kvůli možným farmakokinetickým interakcím.
9. Výchozí hodnota triglyceridů nalačno > 2,5 ústavní horní hranice normálu (IULN) nebo hypertriglyceridémie vyžadující léčbu. Pacienti vyžadující léky na jiné dyslipidemie (tj. zvýšený LDL cholesterol) jsou způsobilí.

10. Současné užívání následujících léků (viz Souběžná léčiva, bod 3.3): antioxidanty; bylinné nebo jiné léky alternativní terapie; vitaminové doplňky (zejména vitaminy A, C a E) jiné než standardní dávka multivitaminu, acetaminofenu, cyklosporinu A nebo analogu; verapamil; tamoxifen nebo analog, ketokonazol, chlorpromazin; RU486; indomethacin; nebo sulfinpyrazon, tetracyklin, kyselina nalidixová, nitrofurantoin, fenytoin, sulfonamidy, lithium, ceftriaxon a amiodaron.

    Pokud pacienti přestanou užívat výše uvedená léčiva, mohou být způsobilí k zařazení do studie po vymývací periodě čtyř poločasů.

11. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus, definovaný jako koncentrace glukózy v séru nalačno vyšší než 200 mg/dl nebo hemoglobin A1C vyšší než 7,5 %.
12. Pacienti s identifikovanou familiární hyperlipidemickou poruchou.
13. Známá historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako fenretinid, jako je kyselina 13-cis-retinová, retinol nebo kyselina all-trans-retinová.
14. Pacienti s rakovinou jícnu s neresekovanými nebo recidivujícími primárními tumory v jícnu jsou povoleni pouze po diskusi s pacientem s předsedou studie kvůli obavám z nekrózy tumoru a perforace jícnu.
15. Výchozí (před léčbou) sérový troponin T (TnT) ≥ 0,03 ng/ml. Hladiny troponinu T lze znovu zkontrolovat a zahájit léčbu, pokud hladiny poklesnou na < 0,03 ng/ml.

16. Základní EKG (před léčbou) s některou z následujících změn v souladu se srdeční ischémií:

    • významná deprese ST (deprese ST ≥2 mm, měřeno od izoelektrické linie k segmentu ST v bodě 60 ms od konce komplexu QRS)
    • signifikantní elevace ST (> 1 mm ve svodu končetiny nebo 2 mm u prekordiálního svodu měřeno v bodě 0,04 s (1 mm) za bodem J [konec komplexu QRS] a ve srovnání s výchozí hodnotou [čára vedená od začátku P k T konec])