Fase I-studie av IV Fenretinide (4-HPR) Plus IV Safingol for pasienter med residiverende maligniteter

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier - solid svulst

1. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
2. Alle pasienter må ha målbar sykdom dokumentert ved CT, MR eller ikke-målbar sykdom dokumentert ved fysisk eksamen innen 28 dager før registrering.
3. Alder >18 år.
4. ECOG-ytelsesstatus på 0 - 2 (Karnofsky > 60%).
5. Forventet levetid på mer enn 3 måneder.

6. Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/μL
   • blodplater ≥ 100 000/μL
   • total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (IULN)
   • ASAT (SGOT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (IULN) ≤ 5 x IULN for pasienter med levermetastaser
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) ≤ 5 x IULN for pasienter med levermetastaser - kreatinin innenfor institusjonelle normalgrenser (WNL) ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
7. Effekter av fenretinid og safingol på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. For kvinner i fertil alder kreves en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før de får studiemedisin hver syklus. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
8. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
9. Pasienter som tidligere har fått behandling med oralt eller intravenøst ​​fenretinid som enkeltmiddel er kvalifisert, forutsatt at de ikke opplevde alvorlig toksisitet relatert til fenretinid.

Inklusjonskriterier - Non-Hodgkins lymfom

1. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet non-Hodgkins lymfom som standardbehandlinger ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for. For å være kvalifisert for denne studien, må lymfompasienter ikke ha noen marginvolvering som dokumentert ved rutinemessig margaspirasjon og biopsi utført innen 30 dager etter studiestart.
2. Alle pasienter må ha målbar sykdom dokumentert ved CT, MR eller ikke-målbar sykdom dokumentert ved fysisk eksamen innen 28 dager før registrering.
3. Alder 18 år eller eldre.

4. Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500, blodplater ≥ 100 000, med mindre det skyldes direkte benmargspåvirkning av sykdom.
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL; transfusjon tillatt for å oppnå dette nivået
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grense for institusjonell normal (IULN)
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x IULN
   • Eller ≤ 5 x IULN for pasienter med levermetastaser
5. ECOG-ytelsesstatus på 0 - 2 og estimert overlevelse på minst 3 måneder.
6. Pasienter må kunne forstå og godta å signere et IRB-godkjent skjema for informert samtykke.
7. Effekten av fenretinid og safingol på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon) før studiestart, under studiens varighet og i to måneder etter studiedeltakelse. For kvinner i fertil alder kreves en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før de får studiemedisin hver syklus. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
8. Pasienter som tidligere har fått behandling med oralt eller intravenøst ​​fenretinid som enkeltmiddel er kvalifisert, forutsatt at de ikke opplevde alvorlig toksisitet relatert til fenretinid.

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling, kjemoterapi og andre undersøkelsesmidler innen 3 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før start av fenretinid + safingol. Pasienter må ha kommet seg etter toksisiteter fra tidligere behandling.
2. Samtidig administrering av andre undersøkelsesmidler
3. Ukontrollerte interkurrente sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv systemisk infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, koagulasjonsforstyrrelser; andre store medisinske sykdommer i kardiovaskulære eller respiratoriske systemer eller psykiatriske sykdommer/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
4. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av fenretinid og safingol på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med fenretinid og safingol, må amming avbrytes.
5. Stor operasjon de siste tre ukene på grunn av ukjente effekter av fenretinid og safingol på sårtilheling.
6. Pasienter med tidligere ubehandlede hjernemetastaser (inkludert parenkymale, meningeale eller duralbaserte CNS-lesjoner) er ekskludert. Pasienter med tidligere behandlede (kirurgi, stråling eller begge deler), klinisk inaktive hjernemetastaser, som ikke har mottatt kortikosteroidbehandling innen tre uker etter oppstart av protokollbehandling, er kvalifisert.
7. Kjent allergi mot eggprodukter eller soyaolje.
8. Pasienter som er kjent for å være HIV-positive som får antiretroviral terapi er ekskludert fra studien på grunn av mulige farmakokinetiske interaksjoner.
9. Baseline fastende triglyserider > 2,5 institusjonell øvre normalgrense (IULN) eller hypertriglyseridemi som krever medisinering. Pasienter som trenger medisiner for andre dyslipidemier (dvs. forhøyet LDL-kolesterol) er kvalifisert.

10. Samtidig bruk av følgende legemidler (se samtidige medisiner, avsnitt 3.3): antioksidanter; urte eller andre alternative terapimedisiner; vitamintilskudd (spesielt vitamin A, C og E) annet enn en standarddose multivitamin, acetaminophen, cyklosporin A eller analog; verapamil; tamoxifen eller analog, ketokonazol, klorpromazin; RU486; indometacin; eller sulfinpyrazon, tetracyklin, nalidiksinsyre, nitrofurantoin, fenytoin, sulfonamider, litium, ceftriakson og amiodaron.

    Hvis pasientene slutter å bruke de ovennevnte medikamentene, kan de være kvalifisert for å melde seg inn i studien etter en utvaskingsperiode på fire halveringstider.

11. Dårlig kontrollert diabetes mellitus, som definert som fastende serumglukosekonsentrasjon over 200 mg/dl eller hemoglobin A1C over 7,5 %.
12. Pasienter med en identifisert familiær hyperlipidemi lidelse.
13. Kjent historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som fenretinid, slik som 13-cis-retinsyre, retinol eller all-trans-retinsyre.
14. Pasienter med esophageal cancer med ureseksjonerte eller tilbakevendende primære svulster i esophagus er kun tillatt etter diskusjon av pasient med studiestol på grunn av bekymring for tumornekrose og esophageal perforering.
15. Baseline (forbehandling) serum troponin T (TnT) ≥ 0,03 ng/ml. Troponin T-nivåer kan kontrolleres på nytt og terapi gis hvis nivåene synker til < 0,03 ng/ml.

16. Baseline (forbehandling) EKG med noen av følgende endringer i samsvar med hjerteiskemi:

    • signifikant ST-depresjon (ST-depresjon på ≥2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet i et punkt 60 msek fra slutten av QRS-komplekset)
    • signifikant ST-elevasjon (> 1 mm i lemavledning eller 2 mm i prekordial ledning målt ved et punkt 0,04 sek (1 mm) etter J-punktet [enden av QRS-komplekset] og sammenlignet med baseline [linje trukket fra P start til T slutt])