Ensayo de fase I de fenretinida IV (4-HPR) más safingol IV para pacientes con neoplasias malignas recidivantes

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión - Tumor sólido

1. Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
2. Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible documentada por CT, MRI o enfermedad no medible documentada por un examen físico dentro de los 28 días anteriores al registro.
3. Edad >18 años.
4. Estado funcional ECOG de 0 - 2 (Karnofsky > 60%).
5. Esperanza de vida mayor a 3 meses.

6. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

   • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/μL
   • plaquetas ≥ 100.000/μL
   • bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (IULN)
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad (IULN) ≤ 5 x IULN para pacientes con metástasis hepáticas
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN) ≤ 5 x IULN para pacientes con metástasis hepáticas: creatinina dentro de los límites institucionales normales (WNL) O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
7. Se desconocen los efectos de fenretinida y safingol en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Para las mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir el fármaco del estudio en cada ciclo. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
8. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
9. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con fenretinida oral o intravenosa como agente único son elegibles, siempre que no hayan experimentado toxicidad grave relacionada con la fenretinida.

Criterios de inclusión - Linfoma no Hodgkin

1. Los pacientes deben tener linfoma no Hodgkin confirmado histológica o citológicamente para el cual no existen terapias estándar o ya no son efectivas. Para ser elegible para este estudio, los pacientes con linfoma no deben tener afectación de la médula según lo documentado por la aspiración y biopsia de médula de rutina realizadas dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio.
2. Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible documentada por CT, MRI o enfermedad no medible documentada por un examen físico dentro de los 28 días anteriores al registro.
3. Edad 18 años o mayor.

4. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500, plaquetas ≥ 100 000, a menos que se deba a una afectación directa de la médula ósea por la enfermedad.
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL; transfusión permitida para alcanzar este nivel
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x los límites superiores de la normalidad institucional (IULN)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x el IULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x el IULN
   • O ≤ 5 x ILN para pacientes con metástasis hepáticas
5. Estado funcional ECOG de 0 - 2 y supervivencia estimada de al menos 3 meses.
6. Los pacientes deben poder comprender y aceptar firmar un formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB.
7. Se desconocen los efectos de fenretinida y safingol en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera) antes de ingresar al estudio, durante la duración del estudio y durante dos meses después de la participación en el estudio. Para las mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir el fármaco del estudio en cada ciclo. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
8. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con fenretinida oral o intravenosa como agente único son elegibles, siempre que no hayan experimentado toxicidad grave relacionada con la fenretinida.

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia, quimioterapia y otros agentes en investigación dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosourea o mitomicina C) antes de comenzar con fenretinida + safingol. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades de la terapia anterior.
2. Administración concurrente de cualquier otro agente en investigación
3. Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección sistémica activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, trastornos de la coagulación; otras enfermedades médicas importantes de los sistemas cardiovascular o respiratorio o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
4. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de fenretinida y safingol en el feto humano en desarrollo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con fenretinida y safingol, se debe interrumpir la lactancia.
5. Cirugía mayor en las últimas tres semanas debido a los efectos desconocidos de fenretinida y safingol en la cicatrización de heridas.
6. Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas previamente (incluidas las lesiones parenquimatosas, meníngeas o del SNC basadas en la duramadre). Sin embargo, los pacientes con metástasis cerebrales clínicamente inactivas previamente tratadas (cirugía, radiación o ambas), que no hayan recibido terapia con corticosteroides dentro de las tres semanas posteriores al inicio de la terapia del protocolo, son elegibles.
7. Alergia conocida a los productos de huevo o al aceite de soja.
8. Los pacientes que se sabe que son VIH positivos que reciben terapia antirretroviral se excluyen del estudio debido a posibles interacciones farmacocinéticas.
9. Triglicéridos basales en ayunas > 2,5 límite superior institucional de la normalidad (IULN) o hipertrigliceridemia que requiere medicación. Los pacientes que requieren medicación para otras dislipidemias (es decir, colesterol LDL elevado) son elegibles.

10. Uso concomitante de los siguientes medicamentos (ver Medicamentos concomitantes, Sección 3.3): antioxidantes; medicamentos a base de hierbas u otros medicamentos de terapia alternativa; suplementos vitamínicos (especialmente vitaminas A, C y E) que no sean un multivitamínico de dosis estándar, paracetamol, ciclosporina A o análogos; verapamilo; tamoxifeno o análogo, ketoconazol, clorpromazina; RU486; indometacina; o sulfinpirazona, tetraciclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, fenitoína, sulfonamidas, litio, ceftriaxona y amiodarona.

    Si los pacientes interrumpen el uso de los medicamentos anteriores, pueden ser elegibles para participar en el estudio después de un período de lavado de cuatro vidas medias.

11. Diabetes mellitus mal controlada, definida como una concentración de glucosa sérica en ayunas superior a 200 mg/dl o una hemoglobina A1C superior al 7,5 %.
12. Pacientes con un trastorno de hiperlipidemia familiar identificado.
13. Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la fenretinida, como el ácido 13-cis-retinoico, el retinol o el ácido todo-trans-retinoico.
14. Los pacientes con cáncer de esófago con tumores primarios recurrentes o no resecados en el esófago solo están permitidos después de hablar del paciente con el presidente del estudio debido a la preocupación por la necrosis del tumor y la perforación del esófago.
15. Troponina T sérica inicial (pretratamiento) (TnT) ≥ 0,03 ng/mL. Los niveles de troponina T pueden volver a verificarse y administrarse terapia si los niveles disminuyen a < 0,03 ng/mL.

16. EKG de referencia (antes del tratamiento) con cualquiera de los siguientes cambios compatibles con isquemia cardíaca:

    • depresión significativa del ST (descenso del ST de ≥2 mm, medido desde la línea isoeléctrica hasta el segmento ST en un punto a 60 ms del final del complejo QRS)
    • elevación significativa del ST (> 1 mm en la derivación de la extremidad o 2 mm en la derivación precordial medida en un punto 0,04 s (1 mm) después del punto J [el final del complejo QRS] y en comparación con la línea de base [línea dibujada desde el comienzo de P hasta la T fin])