Sperimentazione di fase I di fenretinide IV (4-HPR) più Safingol IV per pazienti con neoplasie recidivanti

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione - Tumore solido

1. I pazienti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente o citologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.
2. Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile documentata da TC, risonanza magnetica o malattia non misurabile documentata da esame fisico entro 28 giorni prima della registrazione.
3. Età >18 anni.
4. Performance status ECOG di 0 - 2 (Karnofsky > 60%).
5. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

6. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
   • piastrine ≥ 100.000/μL
   • bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (IULN)
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (IULN) ≤ 5 x IULN per i pazienti con metastasi epatiche
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) ≤ 5 x IULN per pazienti con metastasi epatiche - creatinina entro i limiti normali istituzionali (WNL) O clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
7. Gli effetti di fenretinide e safingol sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Per le donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere il farmaco in studio a ogni ciclo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
8. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
9. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con fenretinide per via orale o endovenosa come singolo agente, a condizione che non abbiano manifestato tossicità grave correlata alla fenretinide.

Criteri di inclusione - Linfoma non Hodgkin

1. I pazienti devono avere un linfoma non-Hodgkin confermato istologicamente o citologicamente per il quale le terapie standard non esistono o non sono più efficaci. Per essere ammissibili a questo studio, i pazienti con linfoma non devono avere alcun coinvolgimento del midollo come documentato dall'aspirazione e dalla biopsia del midollo di routine eseguite entro 30 giorni dall'ingresso nello studio.
2. Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile documentata da TC, risonanza magnetica o malattia non misurabile documentata da esame fisico entro 28 giorni prima della registrazione.
3. Età 18 anni o superiore.

4. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500, piastrine ≥ 100.000, a meno che non siano dovuti a coinvolgimento diretto del midollo osseo della malattia.
   • Emoglobina ≥ 8,0 gm/dL; la trasfusione ha permesso di raggiungere questo livello
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x i limiti superiori della norma istituzionale (IULN)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x IULN
   • O ≤ 5 x IULN per i pazienti con metastasi epatiche
5. Performance status ECOG di 0 - 2 e sopravvivenza stimata di almeno 3 mesi.
6. I pazienti devono essere in grado di comprendere e accettare di firmare un modulo di consenso informato approvato dall'IRB.
7. Gli effetti di fenretinide e safingol sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera) prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio e per due mesi dopo la partecipazione allo studio. Per le donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere il farmaco in studio a ogni ciclo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
8. Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con fenretinide per via orale o endovenosa come singolo agente, a condizione che non abbiano manifestato tossicità grave correlata alla fenretinide.

Criteri di esclusione:

1. Radioterapia, chemioterapia e altri agenti sperimentali entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di iniziare fenretinide + safingol. I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità della terapia precedente.
2. Somministrazione concomitante di qualsiasi altro agente sperimentale
3. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione sistemica in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, disturbi della coagulazione; altre gravi malattie mediche del sistema cardiovascolare o respiratorio o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
4. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di fenretinide e safingol sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con fenretinide e safingol, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
5. Intervento chirurgico importante nelle ultime tre settimane a causa degli effetti sconosciuti di fenretinide e safingol sulla guarigione delle ferite.
6. Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente non trattate (incluse lesioni parenchimali, meningee o durali del SNC). Tuttavia, sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali clinicamente inattive trattate in precedenza (chirurgia, radiazioni o entrambe), che non hanno ricevuto terapia con corticosteroidi entro tre settimane dall'inizio della terapia del protocollo.
7. Allergia nota ai prodotti a base di uova o all'olio di semi di soia.
8. I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale sono esclusi dallo studio a causa di possibili interazioni farmacocinetiche.
9. Trigliceridi a digiuno al basale > 2,5 limite superiore istituzionale della norma (IULN) o ipertrigliceridemia che richiede farmaci. I pazienti che necessitano di farmaci per altre dislipidemie (ad es. colesterolo LDL elevato) sono idonei.

10. Uso concomitante dei seguenti farmaci (vedere Farmaci concomitanti, Sezione 3.3): antiossidanti; farmaci a base di erbe o altre terapie alternative; integratori vitaminici (in particolare vitamine A, C ed E) diversi da un multivitaminico a dose standard, paracetamolo, ciclosporina A o analoghi; verapamil; tamoxifene o analogo, ketoconazolo, clorpromazina; RU486; indometacina; oppure sulfinpirazone, tetraciclina, acido nalidixico, nitrofurantoina, fenitoina, sulfamidici, litio, ceftriaxone e amiodarone.

    Se i pazienti interrompono l'uso dei suddetti farmaci, possono essere idonei per l'arruolamento nello studio dopo un periodo di sospensione di quattro emivite.

11. Diabete mellito scarsamente controllato, definito come concentrazione sierica di glucosio a digiuno superiore a 200 mg/dl o emoglobina A1C superiore al 7,5%.
12. Pazienti con un disturbo di iperlipidemia familiare identificato.
13. Storia nota di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla fenretinide, come l'acido 13-cis-retinoico, il retinolo o l'acido all-trans retinoico.
14. I pazienti con cancro esofageo con tumori primari non resecati o ricorrenti nell'esofago sono ammessi solo dopo aver discusso del paziente con la sedia dello studio a causa della preoccupazione per la necrosi tumorale e la perforazione esofagea.
15. Troponina sierica T (TnT) al basale (pre-trattamento) ≥ 0,03 ng/mL. I livelli di troponina T possono essere ricontrollati e somministrata la terapia se i livelli scendono a < 0,03 ng/mL.

16. ECG basale (pre-trattamento) con una qualsiasi delle seguenti modifiche coerenti con l'ischemia cardiaca:

    • depressione ST significativa (depressione ST ≥2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST in un punto a 60 msec dalla fine del complesso QRS)
    • elevazione significativa del tratto ST (> 1 mm nella derivazione dell'arto o 2 mm nella derivazione precordiale misurata in un punto 0,04 sec (1 mm) dopo il punto J [la fine del complesso QRS] e rispetto alla linea di base [linea tracciata dall'inizio P a T FINE])