Fas I-studie av IV Fenretinide (4-HPR) Plus IV Safingol för patienter med återfallande maligniteter

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier - fast tumör

1. Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva.
2. Alla patienter måste ha en mätbar sjukdom dokumenterad med CT, MRT eller icke-mätbar sjukdom dokumenterad genom fysisk undersökning inom 28 dagar före registrering.
3. Ålder >18 år.
4. ECOG-prestandastatus på 0 - 2 (Karnofsky > 60%).
5. Förväntad livslängd på mer än 3 månader.

6. Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/μL
   • trombocyter ≥ 100 000/μL
   • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (IULN)
   • ASAT (SGOT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns (IULN) ≤ 5 x IULN för patienter med levermetastaser
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) ≤ 5 x IULN för patienter med levermetastaser - kreatinin inom institutionella normala gränser (WNL) ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
7. Effekterna av fenretinid och safingol på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. För kvinnor i fertil ålder krävs ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får studieläkemedlet varje cykel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
8. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
9. Patienter som tidigare har fått behandling med oral eller intravenös fenretinid som enstaka medel är berättigade, förutsatt att de inte upplevt allvarlig toxicitet relaterad till fenretinid.

Inklusionskriterier - Non-Hodgkins lymfom

1. Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat non-Hodgkins lymfom för vilket standardterapier inte finns eller inte längre är effektiva. För att vara berättigade till denna studie måste lymfompatienter inte ha någon märgsengagemang, vilket dokumenterats genom rutinmässig märgsaspiration och biopsi utförd inom 30 dagar efter att studien påbörjades.
2. Alla patienter måste ha en mätbar sjukdom dokumenterad med CT, MRT eller icke-mätbar sjukdom dokumenterad genom fysisk undersökning inom 28 dagar före registrering.
3. Ålder 18 år eller äldre.

4. Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500, trombocyter ≥ 100 000, såvida det inte beror på direkt benmärgsinblandning av sjukdom.
   • Hemoglobin > 8,0 g/dL; transfusion tillåts för att uppnå denna nivå
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x de övre gränserna för institutionell normal (IULN)
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x IULN
   • Eller ≤ 5 x IULN för patienter med levermetastaser
5. ECOG-prestandastatus på 0 - 2 och beräknad överlevnad på minst 3 månader.
6. Patienter måste kunna förstå och samtycka till att underteckna en IRB-godkänd blankett för informerat samtycke.
7. Effekterna av fenretinid och safingol på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel) före studiestart, under studietiden och i två månader efter studiedeltagandet. För kvinnor i fertil ålder krävs ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får studieläkemedlet varje cykel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
8. Patienter som tidigare har fått behandling med oral eller intravenös fenretinid som enstaka medel är berättigade, förutsatt att de inte upplevt allvarlig toxicitet relaterad till fenretinid.

Exklusions kriterier:

1. Strålbehandling, kemoterapi och andra prövningsmedel inom 3 veckor (6 veckor för nitrosourea eller mitomycin C) innan fenretinid + safingol påbörjas. Patienterna måste ha återhämtat sig från tidigare terapis toxicitet.
2. Samtidig administrering av andra undersökningsmedel
3. Okontrollerade interkurrenta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv systemisk infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, koagulationsrubbningar; andra större medicinska sjukdomar i kardiovaskulära eller andningsorgan eller psykiatriska sjukdomar/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
4. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av fenretinid och safingol på det växande mänskliga fostret är okända. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med fenretinid och safingol, måste amningen avbrytas.
5. Stor operation under de senaste tre veckorna på grund av okända effekter av fenretinid och safingol på sårläkning.
6. Patienter med tidigare obehandlade hjärnmetastaser (inklusive parenkymala, meningeala eller duralbaserade CNS-lesioner) exkluderas. Patienter med tidigare behandlade (kirurgi, strålning eller bådadera), kliniskt inaktiva hjärnmetastaser, som inte har fått kortikosteroidbehandling inom tre veckor efter påbörjad protokollbehandling, är dock berättigade.
7. Känd allergi mot äggprodukter eller sojabönolja.
8. Patienter som är kända för att vara HIV-positiva som får antiretroviral behandling exkluderas från studien på grund av möjliga farmakokinetiska interaktioner.
9. Baslinje fastande triglycerider > 2,5 institutionell övre normalgräns (IULN) eller hypertriglyceridemi som kräver medicinering. Patienter som behöver medicinering för andra dyslipidemier (d.v.s. förhöjt LDL-kolesterol) är berättigade.

10. Samtidig användning av följande läkemedel (se Samtidig medicinering, avsnitt 3.3): antioxidanter; växtbaserade eller andra alternativa terapimediciner; vitamintillskott (särskilt vitaminerna A, C och E) andra än en standarddos av multivitamin, paracetamol, cyklosporin A eller analog; verapamil; tamoxifen eller analog, ketokonazol, klorpromazin; RU486; indometacin; eller sulfinpyrazon, tetracyklin, nalidixinsyra, nitrofurantoin, fenytoin, sulfonamider, litium, ceftriaxon och amiodaron.

    Om patienterna avbryter användningen av ovanstående läkemedel, kan de vara berättigade till inskrivning i studien efter en tvättperiod på fyra halveringstider.

11. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus, definierad som fastande serumglukoskoncentration över 200 mg/dl eller hemoglobin A1C över 7,5 %.
12. Patienter med en identifierad familjär hyperlipidemisjukdom.
13. Känd historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som fenretinid, såsom 13-cis-retinsyra, retinol eller helt transretinsyra.
14. Patienter med matstrupscancer med icke-resekterade eller återkommande primära tumörer i matstrupen är endast tillåtna efter diskussion av patienten med studiestolen på grund av oro för tumörnekros och matstrupsperforation.
15. Baslinje (förbehandling) serum troponin T (TnT) ≥ 0,03 ng/ml. Troponin T-nivåer kan kontrolleras igen och terapi ges om nivåerna minskar till < 0,03 ng/ml.

16. Baslinje (förbehandling) EKG med någon av följande förändringar som överensstämmer med hjärtischemi:

    • signifikant ST-depression (ST-depression på ≥2 mm, mätt från isoelektrisk linje till ST-segmentet vid en punkt 60 msek från slutet av QRS-komplexet)
    • signifikant ST-förhöjning (> 1 mm i lemavledning eller 2 mm i prekordial ledning mätt vid en punkt 0,04 sek (1 mm) efter J-punkten [slutet av QRS-komplexet] och jämfört med baslinjen [linje dragen från P-start till T slutet])