Fenretinide (4-HPR) Plus IV Safingol I. fázisú vizsgálata kiújult rosszindulatú daganatos betegek számára

Bevételi kritériumok:

Bevonási kritériumok – Szilárd daganat

1. A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú daganatnak kell lenniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések.
2. Minden betegnek CT-vel, MRI-vel dokumentált mérhető betegséggel vagy fizikális vizsgálattal dokumentált nem mérhető betegséggel kell rendelkeznie a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
3. Életkor >18 év.
4. ECOG teljesítmény állapota 0-2 (Karnofsky > 60%).
5. 3 hónapnál hosszabb várható élettartam.

6. A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

   • abszolút neutrofilszám ≥ 1500/μL
   • vérlemezkék ≥ 100 000/μL
   • összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (IULN)
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 x a normál intézményi felső határ (IULN) ≤ 5 x IULN májmetasztázisos betegeknél
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x a normál intézményi felső határa (ULN) ≤ 5 x IULN májmetasztázisos betegeknél - kreatinin az intézményi normál határokon belül (WNL) VAGY kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
7. A fenretinid és a szafingol hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Fogamzóképes korú nők esetében negatív szérum terhességi tesztet kell végezni minden ciklusban a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 72 órán belül. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
8. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
9. Azok a betegek, akik előzetesen orális vagy intravénás fenretinid kezelésben részesültek önmagában, jogosultak arra, hogy a fenretiniddel kapcsolatos súlyos toxicitást nem tapasztalták.

Bevonási kritériumok – Non-Hodgkin limfóma

1. A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt non-Hodgkin limfómával kell rendelkezniük, amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard terápiák. Ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban, a limfómás betegeknek nem lehet csontvelő-érintettük, amint azt a vizsgálatba való belépéstől számított 30 napon belül elvégzett rutin csontvelői aspiráció és biopszia dokumentálja.
2. Minden betegnek CT-vel, MRI-vel dokumentált mérhető betegséggel vagy fizikális vizsgálattal dokumentált nem mérhető betegséggel kell rendelkeznie a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
3. 18 éves vagy idősebb.

4. A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500, vérlemezkék ≥ 100 000, kivéve, ha a betegség közvetlen csontvelői érintettsége miatt.
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl; transzfúziót engedélyeztek ennek a szintnek a eléréséhez
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese az intézményi normálérték felső határának (IULN)
   • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese az IULN-nek
   • AST/ALT ≤ az IULN 2,5-szerese
   • Vagy ≤ 5 x IULN májmetasztázisos betegeknél
5. Az ECOG teljesítmény státusza 0-2, a becsült túlélés pedig legalább 3 hónap.
6. A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az IRB által jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot.
7. A fenretinid és a szafingol hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálatban való részvételt követő két hónapig. Fogamzóképes korú nők esetében negatív szérum terhességi tesztre van szükség a vizsgálati gyógyszer beadása előtt minden ciklusban 72 órán belül. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
8. Azok a betegek, akik előzetesen orális vagy intravénás fenretinid kezelésben részesültek önmagában, jogosultak arra, hogy a fenretiniddel kapcsolatos súlyos toxicitást nem tapasztalták.

Kizárási kritériumok:

1. Sugárterápia, kemoterápia és egyéb vizsgálati szerek a fenretinid + szafingol kezelés megkezdése előtt 3 héten belül (nitrozourea vagy mitomicin C esetén 6 hét). A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápia toxicitásaiból.
2. Bármilyen más vizsgálati szer egyidejű alkalmazása
3. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív szisztémás fertőzések, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívritmuszavar, véralvadási rendellenességek; a szív- és érrendszer vagy a légzőrendszer egyéb súlyos egészségügyi megbetegedései vagy pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését.
4. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a fenretinid és a szafingol hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya fenretiniddel és szafingollal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni.
5. Nagy műtét az elmúlt három hétben a fenretinid és a szafingol sebgyógyulásra gyakorolt ​​ismeretlen hatásai miatt.
6. A korábban nem kezelt agyi metasztázisokkal (beleértve a parenchymalis, meningealis vagy duralis alapú központi idegrendszeri elváltozásokat) szenvedő betegek kizárásra kerülnek. Azonban a korábban kezelt (műtéttel, sugárkezeléssel vagy mindkettővel) kezelt, klinikailag inaktív agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akik nem kaptak kortikoszteroid kezelést a protokollterápia megkezdését követő három héten belül, jogosultak.
7. Ismert allergia tojástermékekre vagy szójababolajra.
8. Az antiretrovirális kezelésben részesülő, ismerten HIV-pozitív betegeket a lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatások miatt kizárták a vizsgálatból.
9. Kiindulási éhgyomri trigliceridek > 2,5 intézményi felső határérték (IULN) vagy gyógyszeres kezelést igénylő hipertrigliceridémia. Azok a betegek, akik más diszlipidémia (azaz emelkedett LDL-koleszterin) miatt gyógyszeres kezelést igényelnek, jogosultak.

10. A következő gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd: Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, 3.3 pont): antioxidánsok; gyógynövényes vagy más alternatív terápiás gyógyszerek; vitamin-kiegészítők (különösen A-, C- és E-vitaminok), amelyek nem standard dózisú multivitaminok, acetaminofen, ciklosporin A vagy analógjai; verapamil; tamoxifen vagy analógja, ketokonazol, klórpromazin; RU486; indometacin; vagy szulfinpirazon, tetraciklin, nalidixsav, nitrofurantoin, fenitoin, szulfonamidok, lítium, ceftriaxon és amiodaron.

    Ha a betegek abbahagyják a fenti gyógyszerek alkalmazását, négy felezési idejű kiürülési periódus után is bekerülhetnek a vizsgálatba.

11. Rosszul kontrollált diabetes mellitus, amely 200 mg/dl feletti éhomi szérum glükózkoncentráció vagy 7,5% feletti hemoglobin A1C.
12. Családi hiperlipidémia betegségben szenvedő betegek.
13. A fenretinidhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, például 13-cisz-retinsavnak, retinolnak vagy all-transz-retinsavnak tulajdonított allergiás reakciók ismert története.
14. Azok a nyelőcsőrákban szenvedő betegek, akiknél a nyelőcsőben nem reszekált vagy visszatérő primer daganatok vannak, csak a vizsgálati elnökkel folytatott megbeszélést követően engedélyezettek, a tumor nekrózis és a nyelőcső perforációja miatt.
15. Kiindulási (kezelés előtti) szérum troponin T (TnT) ≥ 0,03 ng/ml. A troponin T szintje újra ellenőrizhető és terápia adható, ha a szint 0,03 ng/ml alá csökken.

16. Kiindulási (kezelés előtti) EKG a következő szív ischaemiával összefüggő változások bármelyikével:

    • szignifikáns ST depresszió (≥2 mm ST depresszió, az izoelektromos vonaltól az ST szegmensig mérve, a QRS komplexum végétől 60 msec-re lévő pontban)
    • szignifikáns ST emelkedés (> 1 mm a végtagvezetékben vagy 2 mm a szív előtti elvezetésben, a J-pont [a QRS komplex vége] után 0,04 másodperccel (1 mm) mérve, és az alapvonalhoz képest [P kezdettől T-ig húzott vonal vége])