Ensaio Fase I de Fenretinida IV (4-HPR) Mais Safingol IV para Pacientes com Recidiva de Malignidades

Critério de inclusão:

Critérios de Inclusão - Tumor Sólido

1. Os pacientes devem ter malignidade histológica ou citologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes.
2. Todos os pacientes devem ter doença mensurável documentada por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou doença não mensurável documentada por exame físico dentro de 28 dias antes do registro.
3. Idade > 18 anos.
4. Status de desempenho ECOG de 0 - 2 (Karnofsky > 60%).
5. Expectativa de vida superior a 3 meses.

6. Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/μL
   • plaquetas ≥ 100.000/μL
   • bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (IULN)
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 x limite superior normal institucional (IULN) ≤ 5 x IULN para pacientes com metástases hepáticas
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior normal institucional (LSN) ≤ 5 x IULN para pacientes com metástases hepáticas - creatinina dentro dos limites normais institucionais (WNL) OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
7. Os efeitos da fenretinida e do safingol no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez com soro negativo é necessário dentro de 72 horas antes de receber o medicamento do estudo a cada ciclo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
8. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
9. Os pacientes que receberam tratamento anterior com fenretinida oral ou intravenosa como agente único são elegíveis, desde que não tenham apresentado toxicidade grave relacionada à fenretinida.

Critérios de Inclusão - Linfoma Não-Hodgkin

1. Os pacientes devem ter linfoma não-Hodgkin confirmado histológica ou citologicamente para o qual as terapias padrão não existem ou não são mais eficazes. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes com linfoma não devem ter envolvimento da medula, conforme documentado por aspiração de medula de rotina e biópsia realizada dentro de 30 dias após a entrada no estudo.
2. Todos os pacientes devem ter doença mensurável documentada por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou doença não mensurável documentada por exame físico dentro de 28 dias antes do registro.
3. Idade 18 anos ou mais.

4. Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500, plaquetas ≥ 100.000, a menos que devido ao envolvimento direto da medula óssea da doença.
   • Hemoglobina ≥ 8,0 gm/dL; transfusão permitida para atingir este nível
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x os limites superiores do normal institucional (IULN)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x IULN
   • Ou ≤ 5 x IULN para pacientes com metástases hepáticas
5. Status de desempenho ECOG de 0 - 2 e sobrevida estimada de pelo menos 3 meses.
6. Os pacientes devem ser capazes de entender e concordar em assinar um formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB.
7. Os efeitos da fenretinida e do safingol no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de controle de natalidade de barreira) antes da entrada no estudo, durante o estudo e por dois meses após a participação no estudo. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez com soro negativo é necessário dentro de 72 horas antes de receber o medicamento do estudo a cada ciclo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
8. Os pacientes que receberam tratamento anterior com fenretinida oral ou intravenosa como agente único são elegíveis, desde que não tenham apresentado toxicidade grave relacionada à fenretinida.

Critério de exclusão:

1. Radioterapia, quimioterapia e outros agentes em investigação dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C) antes de iniciar fenretinida + safingol. Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades da terapia anterior.
2. Administração concomitante de qualquer outro agente experimental
3. Doenças intercorrentes descontroladas, incluindo, mas não limitadas a, infecção sistêmica contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, distúrbios de coagulação; outras doenças médicas importantes dos sistemas cardiovascular ou respiratório ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
4. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos da fenretinida e do safingol no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com fenretinida e safingol, a amamentação deve ser descontinuada.
5. Cirurgia de grande porte nas últimas três semanas devido a efeitos desconhecidos de fenretinida e safingol na cicatrização de feridas.
6. Pacientes com metástases cerebrais não tratadas previamente (incluindo lesões parenquimatosas, meníngeas ou do SNC baseadas na dura-máter) são excluídos. No entanto, pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas (cirurgia, radiação ou ambas), clinicamente inativas, que não receberam terapia com corticosteroides dentro de três semanas após o início da terapia de protocolo, são elegíveis.
7. Alergia conhecida a ovoprodutos ou óleo de soja.
8. Pacientes sabidamente HIV-positivos recebendo terapia anti-retroviral são excluídos do estudo devido a possíveis interações farmacocinéticas.
9. Triglicerídeos em jejum basal > 2,5 limite superior institucional do normal (IULN) ou hipertrigliceridemia que requer medicação. Os pacientes que necessitam de medicação para outras dislipidemias (isto é, colesterol LDL elevado) são elegíveis.

10. Uso concomitante dos seguintes medicamentos (ver Medicamentos concomitantes, Seção 3.3): antioxidantes; ervas ou outros medicamentos de terapia alternativa; suplementos vitamínicos (especialmente vitaminas A, C e E) além de uma dose padrão de multivitamínicos, paracetamol, ciclosporina A ou análogo; verapamil; tamoxifeno ou análogo, cetoconazol, clorpromazina; RU486; indometacina; ou sulfinpirazona, tetraciclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, fenitoína, sulfonamidas, lítio, ceftriaxona e amiodarona.

    Se os pacientes interromperem o uso dos medicamentos acima, eles podem ser elegíveis para inclusão no estudo após um período de washout de quatro meias-vidas.

11. Diabetes mellitus mal controlado, definido como concentração sérica de glicose em jejum acima de 200 mg/dl ou hemoglobina A1C acima de 7,5%.
12. Pacientes com um distúrbio de hiperlipidemia familiar identificado.
13. História conhecida de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à fenretinida, como ácido 13-cis-retinóico, retinol ou ácido all-trans-retinóico.
14. Pacientes com câncer de esôfago com tumores primários não ressecados ou recorrentes no esôfago só são permitidos após discussão do paciente com o presidente do estudo devido à preocupação de necrose tumoral e perfuração esofágica.
15. Troponina T (TnT) sérica basal (pré-tratamento) ≥ 0,03 ng/mL. Os níveis de troponina T podem ser verificados novamente e a terapia administrada se os níveis caírem para < 0,03 ng/mL.

16. ECG basal (pré-tratamento) com qualquer uma das seguintes alterações consistentes com isquemia cardíaca:

    • depressão significativa do ST (depressão do ST ≥2 mm, medida da linha isoelétrica ao segmento ST em um ponto 60 ms do final do complexo QRS)
    • elevação significativa do ST (> 1 mm na derivação do membro ou 2 mm na derivação precordial medida em um ponto 0,04 seg (1 mm) após o ponto J [o final do complexo QRS] e comparado com a linha de base [linha traçada de P start a T fim])