Phase-I-Studie mit i.v. Fenretinid (4-HPR) plus i.v. Safingol für Patienten mit rezidivierenden malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien – Solider Tumor

1. Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder inoperabel ist und für die es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
2. Alle Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine durch CT oder MRT dokumentierte messbare Erkrankung oder eine nicht messbare Erkrankung aufweisen, die durch eine körperliche Untersuchung dokumentiert ist.
3. Alter >18 Jahre.
4. ECOG-Leistungsstatus von 0 - 2 (Karnofsky > 60 %).
5. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

6. Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
   • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN)
   • AST (SGOT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN) ≤ 5 x IULN für Patienten mit Lebermetastasen
   • ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ≤ 5 x IULN für Patienten mit Lebermetastasen – Kreatinin innerhalb der institutionellen Normalgrenzen (WNL) ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
7. Die Wirkungen von Fenretinid und Safingol auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments in jedem Zyklus erforderlich. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
8. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
9. Patienten, die zuvor eine orale oder intravenöse Behandlung mit Fenretinid als Monotherapie erhalten haben, sind geeignet, vorausgesetzt, sie haben keine schwere Toxizität im Zusammenhang mit Fenretinid erfahren.

Einschlusskriterien – Non-Hodgkin-Lymphom

1. Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Non-Hodgkin-Lymphom haben, für das es keine Standardtherapien gibt oder die nicht mehr wirksam sind. Um für diese Studie in Frage zu kommen, dürfen Lymphompatienten keine Markbeteiligung aufweisen, wie durch routinemäßige Knochenmarkaspiration und Biopsie dokumentiert, die innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt durchgeführt werden.
2. Alle Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine durch CT oder MRT dokumentierte messbare Erkrankung oder eine nicht messbare Erkrankung aufweisen, die durch eine körperliche Untersuchung dokumentiert ist.
3. Alter 18 Jahre oder älter.

4. Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500, Thrombozyten ≥ 100.000, es sei denn aufgrund einer direkten Beteiligung des Knochenmarks an der Krankheit.
   • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl; Transfusion erlaubt, um dieses Niveau zu erreichen
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x die Obergrenzen des institutionellen Normalwerts (IULN)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x IULN
   • Oder ≤ 5 x IULN für Patienten mit Lebermetastasen
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 - 2 und geschätztes Überleben von mindestens 3 Monaten.
6. Die Patienten müssen in der Lage sein, eine vom IRB genehmigte Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
7. Die Wirkungen von Fenretinid und Safingol auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt, für die Dauer der Studie und für zwei Monate nach Studienteilnahme einer adäquaten Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode) zustimmen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments in jedem Zyklus erforderlich. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
8. Patienten, die zuvor eine orale oder intravenöse Behandlung mit Fenretinid als Monotherapie erhalten haben, sind geeignet, vorausgesetzt, sie haben keine schwere Toxizität im Zusammenhang mit Fenretinid erfahren.

Ausschlusskriterien:

1. Strahlentherapie, Chemotherapie und andere Prüfsubstanzen innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C) vor Beginn der Behandlung mit Fenretinid + Safingol. Die Patienten müssen sich von den Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt haben.
2. Gleichzeitige Verabreichung anderer Prüfsubstanzen
3. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive systemische Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Gerinnungsstörungen; andere schwerwiegende Erkrankungen des Herz-Kreislauf- oder Atmungssystems oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
4. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Fenretinid und Safingol auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Fenretinid und Safingol ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden.
5. Größere Operation in den letzten drei Wochen aufgrund unbekannter Auswirkungen von Fenretinid und Safinol auf die Wundheilung.
6. Patienten mit zuvor unbehandelten Hirnmetastasen (einschließlich parenchymaler, meningealer oder durabasierter ZNS-Läsionen) sind ausgeschlossen. Patienten mit zuvor behandelten (Operation, Bestrahlung oder beides), klinisch inaktiven Hirnmetastasen, die innerhalb von drei Wochen nach Beginn der Protokolltherapie keine Kortikosteroidtherapie erhalten haben, sind jedoch geeignet.
7. Bekannte Allergie gegen Eiprodukte oder Sojaöl.
8. Patienten, die bekanntermaßen HIV-positiv sind und eine antiretrovirale Therapie erhalten, werden aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen von der Studie ausgeschlossen.
9. Baseline Nüchtern-Triglyceride > 2,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN) oder Hypertriglyceridämie, die eine Medikation erfordert. Patienten, die Medikamente gegen andere Dyslipidämien (z. B. erhöhtes LDL-Cholesterin) benötigen, sind geeignet.

10. Gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel (siehe Begleitmedikation, Abschnitt 3.3): Antioxidantien; Kräuter- oder andere alternative Therapiemedikamente; Vitaminzusätze (insbesondere die Vitamine A, C und E) mit Ausnahme von Multivitaminpräparaten in Standarddosis, Paracetamol, Cyclosporin A oder Analogon; Verapamil; Tamoxifen oder Analog, Ketoconazol, Chlorpromazin; RU486; Indomethacin; oder Sulfinpyrazon, Tetracyclin, Nalidixinsäure, Nitrofurantoin, Phenytoin, Sulfonamide, Lithium, Ceftriaxon und Amiodaron.

    Wenn die Patienten die Verwendung der oben genannten Medikamente abbrechen, können sie nach einer Auswaschphase von vier Halbwertszeiten für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen.

11. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als Nüchtern-Serumglukosekonzentration über 200 mg/dl oder ein Hämoglobin-A1C-Wert über 7,5 %.
12. Patienten mit einer identifizierten familiären Hyperlipidämie-Störung.
13. Bekannte allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Fenretinid zurückzuführen sind, wie z. B. 13-cis-Retinsäure, Retinol oder all-trans-Retinsäure.
14. Patienten mit Speiseröhrenkrebs mit nicht resezierten oder rezidivierenden Primärtumoren in der Speiseröhre sind nur nach Rücksprache mit dem Patienten mit dem Studienleiter zugelassen, da Bedenken hinsichtlich einer Tumornekrose und einer Perforation der Speiseröhre bestehen.
15. Baseline (vor der Behandlung) Serum-Troponin T (TnT) ≥ 0,03 ng/ml. Die Troponin-T-Spiegel können erneut überprüft und eine Therapie eingeleitet werden, wenn die Werte auf < 0,03 ng/ml sinken.

16. Ausgangs-EKG (vor der Behandlung) mit einer der folgenden Veränderungen, die mit einer kardialen Ischämie vereinbar sind:

    • signifikante ST-Senkung (ST-Senkung von ≥2 mm, gemessen von der isoelektrischen Linie zum ST-Segment an einem Punkt 60 ms vom Ende des QRS-Komplexes)
    • signifikante ST-Hebung (> 1 mm in der Extremitätenableitung oder 2 mm in der präkordialen Ableitung, gemessen an einem Punkt 0,04 s (1 mm) nach dem J-Punkt [dem Ende des QRS-Komplexes] und verglichen mit der Grundlinie [Linie gezogen von P-Start bis T Ende])