L'éribuline en association avec le cyclophosphamide chez les patients atteints de tumeurs malignes solides
Une étude de phase Ib/II sur l'éribuline en association avec le cyclophosphamide chez des patients atteints de tumeurs malignes solides
Le but de cette étude est de tester l'innocuité de l'éribuline (Halaven™) et du cyclophosphamide (Cytoxan®) administrés ensemble à différentes doses. Cette étude examinera les effets, bons et/ou mauvais, que ces médicaments ont sur les tumeurs solides. L'éribuline est un médicament qui a été approuvé par la FDA pour le cancer du sein qui s'est propagé à d'autres parties du corps. Le cyclophosphamide a été approuvé pour différents types de cancers (y compris le cancer du sein). Cependant, la combinaison d'éribuline et de cyclophosphamide est considérée comme expérimentale ; cela signifie que cette combinaison n'a pas été approuvée par la FDA.
Le financement de cette étude est fourni par Eisai Inc., le fabricant de l'éribuline.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai de phase Ib/II conçu pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et les toxicités limitantes (DLT) de l'association d'éribuline et de cyclophosphamide dans les tumeurs solides et faire des estimations préliminaires concernant l'efficacité de ce traitement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé. .
L'étude comprend un schéma standard de confirmation de dose (phase Ib) recrutant 3 à 6 patients/sujets, avec n'importe quelle tumeur solide, par cohorte (conception 3+3) avec un total de 18 patients. L'extension de dose (phase II) recrutera 40 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé pour détecter une taille d'effet de 15 % avec une puissance de 80 % avec des paramètres d'innocuité, d'efficacité et de taux de bénéfice clinique. Un maximum de 58 patients seront recrutés pour les phases Ib et II de cet essai combiné et seront traités jusqu'à la progression de la maladie ou le changement de traitement de la toxicité.
L'éribuline est un inhibiteur des microtubules non taxane approuvé par la FDA en tant que monothérapie pour le traitement du cancer du sein métastatique résistant aux taxanes et aux anthracyclines. L'association de docétaxel et de cyclophosphamide est un schéma de chimiothérapie adjuvante bien accepté qui est devenu un choix thérapeutique de plus en plus courant pour le cancer du sein à risque intermédiaire au stade précoce. L'éribuline a un profil de toxicité favorable par rapport au docétaxel avec les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≤ 25 %) comprenant la neutropénie, l'anémie, l'asthénie/fatigue, l'alopécie, la neuropathie périphérique, les nausées et la constipation. L'éribuline semble avoir une activité dans les maladies résistantes aux taxanes, ce qui en fait un partenaire intéressant avec le cyclophosphamide.
La neuropathie peut être une complication dévastatrice de la chimiothérapie adjuvante et, dans le cadre métastatique, peut limiter l'efficacité du traitement et réduire la qualité de vie. Comprendre les facteurs de l'hôte qui prédisent le risque de neuropathie est essentiel, car ces patients peuvent en particulier bénéficier du risque plus faible de neuropathie associé au traitement à l'éribuline. Parallèlement à cet essai, nous avons inclus des études corrélatives pour étudier les facteurs pharmacogénomiques proposés associés au risque de neuropathie. De cette façon, nous pourrons potentiellement identifier les patients qui pourraient être préférentiellement traités avec des inhibiteurs de microtubules moins neurotoxiques.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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San Francisco, California, États-Unis, 94143
- University of California, San Francisco
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Phase Ib : Le patient doit avoir des tumeurs malignes solides histologiquement ou cytologiquement documentées.
Phase II : Les patientes doivent avoir un carcinome du sein localement avancé, non résécable ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
- Le patient est un homme ou une femme et âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
- Le patient doit avoir un indice de performance de 0 à 2 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et une espérance de vie > 3 mois.
- Le patient doit avoir une maladie évaluable. Une maladie mesurable n'est pas nécessaire
- Le patient doit avoir une fonction organique adéquate
- La patiente en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif à la gonadotrophine chorionique humaine quantitative (β-hCG) dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude et accepter l'utilisation de méthodes de contraception efficaces pendant l'étude.
- N'importe quel nombre de lignes antérieures de chimiothérapie dans le cadre métastatique est autorisé.
- L'utilisation concomitante de bisphosphonates est autorisée.
- Les patients atteints d'une maladie du SNC stable et cliniquement insignifiante sont autorisés. Les patients doivent être sans stéroïdes sans nouveaux symptômes du système nerveux central ni résultats d'imagerie radiographique pendant 1 mois.
- Patients désireux et capables de remplir les questionnaires.
- Patients désireux et capables de se conformer au protocole d'étude pendant toute la durée de l'étude.
- Consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage spécifique à l'étude, étant entendu que le patient peut retirer son consentement à tout moment sans préjudice.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Patients ayant reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les deux semaines, 4 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine C, la doxorubicine pégylée et une demi-vie pour le bevacizumab, une hormonothérapie dans la semaine, le trastuzumab dans les 2 semaines ou le lapatinib dans la semaine suivant le jour 1 de l'étude.
- Si le patient présente une toxicité résiduelle d'un traitement antérieur, la toxicité doit être ≤ Grade 1.
- Patients présentant des plaies chirurgicales non cicatrisantes. Les patients doivent être à au moins deux semaines d'une intervention chirurgicale majeure et les plaies chirurgicales doivent être complètement cicatrisées.
Patients présentant des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Cependant, les patients présentant des métastases du SNC qui ont terminé un traitement seraient éligibles pour l'étude à condition qu'ils soient cliniquement stables pendant au moins 1 mois avant l'entrée, définis comme :
- aucun signe de métastase nouvelle ou en expansion du SNC
- hors stéroïdes qui sont utilisés pour minimiser l'œdème cérébral environnant. Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement insignifiantes qui ne nécessitent pas de traitement sont éligibles.
- Patients présentant une hypersensibilité connue aux composants du médicament à l'étude ou à ses analogues.
Insuffisance cardiovasculaire importante :
- Insuffisance cardiaque congestive, arythmie cardiaque cliniquement significative, antécédents ou preuves actuelles d'un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, et/ou un tracé ECG actuel anormal de l'avis de l'investigateur traitant, ou angor instable
- Allongement de QTc > 480 msec (formule de Bazett) ou syndrome du QT congénitalement long (LQTS)
- Maladie/infection concomitante grave/non maîtrisée
- Patientes atteintes d'autres tumeurs malignes primaires actives, autres que le carcinome in situ du col de l'utérus ou le cancer de la peau autre que le mélanome
- Patients atteints de neuropathie de grade > 1 au moment de la sélection
- Patients présentant une hypersensibilité à l'halichondrine B et/ou à un dérivé chimique de l'halichondrine B
- La patiente est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude.
- Patients atteints d'autres maladies ou troubles importants qui, de l'avis de l'investigateur, excluraient le patient de l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase 1b : 1,1 mg/m2 d'éribuline combinée avec du cyclophosphamide (cohorte d'escalade de tumeurs solides)
La cohorte d'escalade de dose comprendra tous les patients atteints de tumeurs solides.
Mésylate d'éribuline 1,1 mg/m2 les jours 1 et 8 suivi de cyclophosphamide 600 mg/m2 le jour 1 d'un cycle de 21 jours.
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Étant donné IV
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse (IV) Phase II : mésylate d'éribuline (mg/m2) + cyclophosphamide (mg/m2) pour les participantes atteintes d'un cancer du sein avancé uniquement
Autres noms:
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Expérimental: Phase 1b : 1,4 mg/m2 d'éribuline combinée avec du cyclophosphamide (cohorte d'escalade de tumeurs solides)
La cohorte d'escalade de dose comprendra tous les patients atteints de tumeurs solides.
Mésylate d'éribuline 1,4 mg/m2 les jours 1 et 8, suivi de cyclophosphamide 600 mg/m2 le jour 1 d'un cycle de 21 jours.
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Étant donné IV
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse (IV) Phase II : mésylate d'éribuline (mg/m2) + cyclophosphamide (mg/m2) pour les participantes atteintes d'un cancer du sein avancé uniquement
Autres noms:
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Expérimental: Phase II : Combinaison d'éribuline avec cyclophosphamide (cohorte d'expansion du cancer du sein)
La cohorte d'expansion de la dose recrutera des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé uniquement après la fin du recrutement de la phase Ib.
Le DMT de mésylate d'éribuline sera administré les jours 1 et 8, suivi de cyclophosphamide 600 mg/m2 le jour 1 d'un cycle de 21 jours.
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Étant donné IV
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse (IV) Phase II : mésylate d'éribuline (mg/m2) + cyclophosphamide (mg/m2) pour les participantes atteintes d'un cancer du sein avancé uniquement
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée (MTD) chez les participants atteints de toute tumeur solide (phase Ib)
Délai: Jusqu'à 24 mois
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La conception standard de confirmation de dose de 3 à 6 participants par cohorte (conception 3 + 3) a été utilisée pour déterminer la MTD de l'éribuline en association avec le cyclophosphamide pour les participants atteints de toute tumeur solide.
Le niveau de dose le plus élevé ou MTD est atteint lorsque pas plus d'un des six participants présente une toxicité limitant la dose (DLT).
Une DLT est définie comme toute toxicité liée au traitement au cours des 28 premiers jours de traitement avec une toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, une neutropénie ou une thrombocytopénie de grade 4 durant > 7 jours ou une neutropénie fébrile, ou toute toxicité cliniquement significative de grade 2 ou plus qui nécessite plus de 14 jours pour être résolu.
Le niveau de dose le plus élevé auquel pas plus d'un des six participants subit une DLT définit la MTD.
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Jusqu'à 24 mois
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Taux de bénéfice clinique pour les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé (ABC) (phase II)
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Le taux de bénéfice clinique est défini comme la proportion de participants avec une réponse complète confirmée (RC), une réponse partielle (RP) et une maladie stable (SD) évaluée à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
Les réponses sont déterminées par les modifications du plus grand diamètre des lésions tumorales et du diamètre le plus court dans le cas des ganglions lymphatiques malins.
La RC est définie comme la disparition de toutes les lésions cibles.
Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à <10 millimètres, PR est défini comme une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base , et SD est défini comme ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour la RP ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour une maladie évolutive.
Seuls les participants présentant une maladie mesurable présente au départ, ayant reçu au moins 1 cycle de traitement et dont la maladie a été réévaluée seront considérés comme évaluables.
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Jusqu'à 24 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des toxicités liées au traitement
Délai: Jusqu'à 24 mois
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L'innocuité de l'association d'éribuline et de cyclophosphamide chez les participants a été évaluée en surveillant la fréquence des toxicités liées au traitement selon la version 4.0 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) avec un attribut possiblement, probablement ou définitivement lié au traitement.
Le nombre de participants par toxicité sera indiqué.
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Jusqu'à 24 mois
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Nombre de participants présentant une toxicité limitant la dose (DLT) pour les participants présentant une tumeur solide (phase 1b)
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Aux fins de l'escalade de dose de la phase Ib, les DLT seront définis comme toute toxicité liée au traitement survenant au cours des 21 premiers jours de traitement combiné en tant que toxicité non hématologique cliniquement évidente de grade 3 ou 4 ; neutropénie ou thrombocytopénie de grade 4 durant > 7 jours ou neutropénie fébrile ; ou toute toxicité cliniquement significative de grade 2 ou supérieur qui nécessite plus de 14 jours pour disparaître.
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Jusqu'à 24 mois
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Taux de réponse global (ORR) pour les participantes atteintes d'un cancer du sein avancé (phase II)
Délai: Jusqu'à 24 mois
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L'ORR est défini comme la proportion de participants présentant une RC ou une RP selon les critères RECIST enregistrés depuis le début du traitement jusqu'à la progression/récurrence de la maladie (en prenant comme référence pour la maladie évolutive les plus petites mesures enregistrées depuis le début du traitement).
La meilleure réponse du participant dépendra de la réalisation des critères de mesure et de confirmation avec la RC définie comme la disparition de toutes les lésions cibles.
Tous les ganglions lymphatiques pathologiques (qu'ils soient cibles ou non cibles) doivent avoir une réduction de l'axe court à <10 millimètres et PR est défini comme une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base .
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Jusqu'à 24 mois
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Délai de progression pour les participantes atteintes d'un cancer du sein avancé (phase II)
Délai: Jusqu'à 24 mois
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Le temps jusqu'à la progression sera évalué comme le temps écoulé entre le premier traitement et la progression de la tumeur en semaines.
La progression de la maladie sera mesurée à l'aide de la directive RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (version 1.1).
Les modifications du plus grand diamètre (mesure unidimensionnelle) des lésions tumorales et du plus petit diamètre dans le cas des ganglions lymphatiques malins sont utilisées dans les critères RECIST 1.1.
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Jusqu'à 24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Hope S Rugo, MD, University of California, San Francisco
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies du sein
- Tumeurs mammaires
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Cyclophosphamide
Autres numéros d'identification d'étude
- 11996
- NCI-2012-00436 (Identificateur de registre: Clinical Trials Reporting Program)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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