Utilisation de la thalidomide, du lénalidomide, du carfilzomib, du bortézomib et du vorinostat dans le traitement initial des patients nouvellement diagnostiqués atteints de myélome multiple (Myeloma XI)
Comparaisons randomisées, chez des patients atteints de myélome de tous âges, des combinaisons d'induction de la thalidomide, du lénalidomide, du carfilzomib et du bortézomib, et du lénalidomide et de l'association lénalidomide vorinostat en entretien (myélome XI)
Le but de cette étude est de comparer un schéma de chimiothérapie standard de cyclophosphamide, dexaméthasone plus thalidomide avec un schéma plus récent de cyclophosphamide, dexaméthasone plus lénalidomide avec ou sans carfilzomib.
Les patients qui ne répondent pas le mieux à leur traitement initial peuvent alors également recevoir une association de cyclophosphamide, dexaméthasone plus bortézomib.
Les patients relativement en forme peuvent, sur les conseils de leur médecin, suivre une chimiothérapie plus intensive, soutenue par une greffe de leurs propres cellules sanguines. Il s'agit d'un traitement standard auquel les patients peuvent néanmoins se voir proposer même s'ils n'ont pas participé à cette étude.
Une fois la réponse maximale obtenue avec le traitement décrit ci-dessus, et tant que le myélome ne s'est pas aggravé, les patients seront traités soit par le lénalidomide à long terme, soit par le lénalidomide avec vorinostat, soit ne recevront aucun autre traitement, sous surveillance étroite.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Médicament: Induction (voie intensive) - régime cyclophosphamide, lénalidomide et dexaméthasone (CRD)
- Médicament: Induction (voie intensive) - régime cyclophosphamide, thalidomide et dexaméthasone (CTD)
- Médicament: Induction (voie intensive) - régime carfilzomib, cyclophosphamide, lénalidomide et dexaméthasone (CCRD)
- Médicament: Consolidation (voies intensives et non intensives) - régime bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone (VCD)
- Médicament: Entretien (voies intensives et non intensives) - entretien du lénalidomide
- Médicament: Maintenance (voies intensives et non intensives - protocole v5.0 uniquement) - maintenance lénalidomide plus vorinostat
- Médicament: Thérapie au melphalan à haute dose et autogreffe de cellules souches (voie intensive uniquement)
- Médicament: Induction (voie non intensive) - régime cyclophosphamide, lénalidomide et dexaméthasone atténué (CRDa)
- Médicament: Induction (voie non intensive) - régime cyclophosphamide, thalidomide et dexaméthasone atténué (CTDA)
Description détaillée
Les dix dernières années ont vu l'introduction d'un certain nombre de nouveaux agents anti-myélome efficaces dans le domaine clinique. Ces agents se sont avérés très efficaces dans le cadre d'une rechute et sont maintenant introduits comme traitement plus tôt dans l'évolution de la maladie.
Cette étude vise à répondre dans le cadre randomisé à certaines des questions clés concernant l'utilisation de la thalidomide, du bortézomib, du lénalidomide, du carfilzomib et du vorinostat dans le traitement initial des patients atteints de myélome multiple.
Les patients nouvellement diagnostiqués de tous âges atteints d'un myélome symptomatique nécessitant un traitement sont éligibles.
Pour le traitement initial, la thalidomide en association avec le cyclophosphamide et la dexaméthasone, l'étalon-or britannique, sera comparée à la nouvelle combinaison de lénalidomide, de cyclophosphamide et de dexaméthasone avec ou sans carfilzomib.
Pour les patients présentant une réponse sous-optimale au traitement initial, la réponse au bortézomib, un inhibiteur du protéasome, sera évaluée, car des études antérieures ont démontré qu'il est capable d'induire des réponses et d'améliorer la survie sans progression et la survie globale chez les patients résistants à la chimiothérapie standard. Les patients jeunes et suffisamment en forme pour tolérer une greffe autologue passeront ensuite au melphalan à haute dose avec sauvetage des cellules souches du sang périphérique, puis à la randomisation d'entretien. Les patients plus âgés ou moins en forme passeront directement à une randomisation d'entretien.
La valeur du lénalidomide et du lénalidomide associé au traitement d'entretien par le vorinostat sera ensuite évaluée en randomisant les patients éligibles pour recevoir soit le lénalidomide, le lénalidomide associé au traitement d'entretien par le vorinostat, soit une observation étroite.
Les principaux critères d'évaluation de l'étude sont la survie globale et sans progression (OS et PFS). Les critères d'évaluation secondaires comprennent la réponse et la toxicité.
Un certain nombre d'études en laboratoire seront également réalisées afin de déterminer les facteurs spécifiques aux patients prédisant la survie globale et sans progression et la réponse au traitement.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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United Kingdom, Royaume-Uni
- 112 sites UK wide
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âgé de 18 ans ou plus
- Nouvellement diagnostiqué comme ayant un myélome multiple symptomatique ou un myélome multiple non sécrétoire
- Fournir un consentement éclairé écrit
- Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin dont le partenaire est une femme en âge de procréer doivent être prêts à utiliser une méthode de contraception conformément au (et y consentir) le processus approuvé par Celgene pour la gestion des risques et la prévention de la grossesse avec la thalidomide et le lénalidomide, ou s'engager à respecter absolu et abstinence continue
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué par un professionnel de la santé conformément au processus approuvé par Celgene pour la gestion des risques de la thalidomide et de la lénalidomide et la prévention de la grossesse
Critère d'exclusion:
- Myélome asymptomatique
- Plasmocytome osseux solitaire. (Les patients avec un plasmocytome solitaire antérieur qui ont maintenant évolué vers un myélome symptomatique ou non sécrétoire sont éligibles)
- Plasmocytome extramédullaire (sans signe de myélome)
- Antécédents (< 5 ans depuis le diagnostic) ou affections malignes actives concomitantes, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau enlevés chirurgicalement, des carcinomes in situ du sein ou du col de l'utérus traités ou de la découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (stade TMN de T1a ou 1b ). Les patients ayant des antécédents éloignés (> 5 ans) d'autres tumeurs malignes guéries peuvent être inclus.
- Diagnostic documenté du syndrome myélodysplasique (SMD) qui répond aux critères de l'International Prognostic Scoring System (IPSS) pour les maladies à haut risque
- Traitement antérieur du myélome, à l'exception des suivants : radiothérapie locale pour soulager les douleurs osseuses ou la compression de la moelle épinière ; ou un traitement antérieur aux bisphosphonates ; ou corticostéroïdes au cours des 3 derniers mois
- Antécédents connus d'allergie contributive aux composés contenant du bore ou du mannitol
- Neuropathie périphérique de grade 2 ou plus (critères NCI)
- Insuffisance rénale aiguë (insensible jusqu'à 72 heures de réhydratation, caractérisée par une créatinine > 500 µmol/L ou un débit urinaire < 400 mL/jour ou un besoin de dialyse)
- Allaitement ou allaitement
- Le patient a une hépatite C active ou antérieure
- La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique, de maladie péricardique, de maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë ou de troubles psychiatriques, des signes d'altération de la fonction médullaire ou des tests de la fonction hépatique élevés, mais l'exclusion doit essentiellement être à la discrétion du clinicien traitant
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Parcours intensif
Le parcours intensif s'adresse aux patients plus jeunes et en meilleure forme qui recevront la dose standard de chimiothérapie. Les traitements initiaux seront suivis d'une chimiothérapie à haute dose avec une greffe de cellules souches qui est généralement une pratique courante. Les participants reçoivent un traitement à chaque étape suivante du parcours intensif, en fonction de ce à quoi ils sont randomisés (Protocole v6.0) :
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Jours 1 et 8 - cyclophosphamide 500 mg PO Jours 1-21 - lénalidomide 25 mg par jour PO Jours 1-4 et 12-15 - dexaméthasone 40 mg par jour PO Ce cycle est répété tous les 28 jours
Autres noms:
Médicament: Induction (voie intensive) - régime cyclophosphamide, thalidomide et dexaméthasone (CTD)
Jours 1, 8, 15 (c'est-à-dire
hebdomadaire) - cyclophosphamide 500 mg PO en continu - thalidomide 50 mg gélules.
Initialement 100 mg par jour PO pendant 3 semaines, puis 200 mg par jour PO Jours 1-4 et 12-15 - dexaméthasone 40 mg par jour PO Le cycle est répété tous les 21 jours
Jours 1 & 8 - cyclophosphamide 500 mg PO Jours 1 & 2, 8 & 9, 15 & 16 - carfilzomib 20*/36 mg/m2** IV (*carfilzomib 20 mg/m2 n'est administré que les jours 1 et 2 du cycle 1 ; **la dose de carfilzomib sera plafonnée à une surface corporelle de 2,2 m2) Jours 1 à 21 - lénalidomide 25 mg par jour PO Jours 1 à 4, 8, 9 & 15, 16 - dexaméthasone 40 mg par jour PO Ce cycle est répété tous les 28 jours
Autres noms:
Jours 1, 4, 8 & 11 - bortézomib 1,3 mg/m2 SC ou IV Jours 1, 8, 15 - cyclophosphamide 500 mg PO Jours 1-2, 4-5, 8-9 & 11-12 - dexaméthasone 20 mg PO par jour Ce cycle se répète tous les 21 jours
Autres noms:
Jours 1 à 21 - lénalidomide 10 mg par jour PO Ce cycle est répété tous les 28 jours
Autres noms:
Jours 1 à 21 - lénalidomide 10 mg par jour PO Jours 1 à 7 et 15 à 21 - vorinostat 300 mg PO Ce cycle est répété tous les 28 jours
Autres noms:
Traitement au melphalan à haute dose et autogreffe de cellules souches à administrer conformément à la pratique locale
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Comparateur actif: Parcours non intensif
La voie non intensive est destinée aux participants qui ne sont pas jugés aptes à la greffe de cellules souches et recevront des doses plus faibles de certains des médicaments. Interventions à chaque étape du parcours non intensif (en fonction de ce à quoi le participant a été randomisé) - à partir du protocole v6.0 :
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Jours 1, 4, 8 & 11 - bortézomib 1,3 mg/m2 SC ou IV Jours 1, 8, 15 - cyclophosphamide 500 mg PO Jours 1-2, 4-5, 8-9 & 11-12 - dexaméthasone 20 mg PO par jour Ce cycle se répète tous les 21 jours
Autres noms:
Jours 1 à 21 - lénalidomide 10 mg par jour PO Ce cycle est répété tous les 28 jours
Autres noms:
Jours 1 à 21 - lénalidomide 10 mg par jour PO Jours 1 à 7 et 15 à 21 - vorinostat 300 mg PO Ce cycle est répété tous les 28 jours
Autres noms:
Jours 1 et 8 - cyclophosphamide 500 mg PO Jours 1-21 - lénalidomide 25 mg par jour PO Jours 1-4 et 15-18 - dexaméthasone 20 mg par jour PO Ce cycle est répété tous les 28 jours
Autres noms:
Jours 1, 8, 15, 22 (hebdomadaire) - cyclophosphamide 500 mg PO En continu - thalidomide 50 mg gélules ; initialement 50 mg par jour PO pendant 4 semaines, en augmentant toutes les 4 semaines par paliers de 50 mg jusqu'à 200 mg par jour PO Jours 1-4 et 15-18 - dexaméthasone 20 mg par jour PO Ce cycle est répété tous les 28 jours
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La survie globale
Délai: Délai entre la randomisation initiale et le décès de l'essai quelle qu'en soit la cause ou le dernier suivi
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La survie globale pour les comparaisons de chimiothérapie d'induction est définie comme le temps écoulé entre la randomisation initiale et l'essai jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause ou au dernier suivi.
La survie globale pour les comparaisons de traitement d'entretien est définie à partir du moment de la randomisation d'entretien.
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Délai entre la randomisation initiale et le décès de l'essai quelle qu'en soit la cause ou le dernier suivi
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Survie sans progression
Délai: délai entre la randomisation initiale et l'essai jusqu'à la progression ou le décès quelle qu'en soit la cause
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La survie sans progression pour les comparaisons de chimiothérapie d'induction est définie comme le temps écoulé entre la randomisation initiale et l'essai jusqu'à la progression ou le décès quelle qu'en soit la cause.
Les patients qui ne progressent pas seront censurés à la dernière date à laquelle ils étaient connus pour être en vie et sans progression.
La survie sans progression pour les comparaisons de traitement d'entretien est définie à partir du moment de la randomisation d'entretien
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délai entre la randomisation initiale et l'essai jusqu'à la progression ou le décès quelle qu'en soit la cause
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse
Délai: La réponse sera déterminée selon les critères de réponse internationaux uniformes modifiés pour le myélome multiple
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La progression de la maladie et les taux de réponse seront déterminés selon les critères de réponse uniformes internationaux modifiés pour le myélome multiple
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La réponse sera déterminée selon les critères de réponse internationaux uniformes modifiés pour le myélome multiple
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Toxicité
Délai: sera basé sur les événements indésirables classés par CTCAE v4.0
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La toxicité sera signalée en fonction des événements indésirables, tels que classés par CTCAE V4.0 et déterminés par des évaluations cliniques de routine dans chaque centre
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sera basé sur les événements indésirables classés par CTCAE v4.0
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Graham Jackson, Freeman Health System
Publications et liens utiles
Publications générales
- Agbuduwe C, Iqbal G, Cairns D, Menzies T, Dunn J, Gregory W, Kaiser M, Owen R, Pawlyn C, Child JA, Davies F, Morgan GJ, Jackson GH, Drayson MT, Basu S. Clinical characteristics and outcomes of IgD myeloma: experience across UK national trials. Blood Adv. 2022 Sep 13;6(17):5113-5123. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007608.
- de Tute RM, Pawlyn C, Cairns DA, Davies FE, Menzies T, Rawstron A, Jones JR, Hockaday A, Henderson R, Cook G, Drayson MT, Jenner MW, Kaiser MF, Gregory WM, Morgan GJ, Jackson GH, Owen RG. Minimal Residual Disease After Autologous Stem-Cell Transplant for Patients With Myeloma: Prognostic Significance and the Impact of Lenalidomide Maintenance and Molecular Risk. J Clin Oncol. 2022 Sep 1;40(25):2889-2900. doi: 10.1200/JCO.21.02228. Epub 2022 Apr 4.
- Walker BA, Boyle EM, Wardell CP, Murison A, Begum DB, Dahir NM, Proszek PZ, Johnson DC, Kaiser MF, Melchor L, Aronson LI, Scales M, Pawlyn C, Mirabella F, Jones JR, Brioli A, Mikulasova A, Cairns DA, Gregory WM, Quartilho A, Drayson MT, Russell N, Cook G, Jackson GH, Leleu X, Davies FE, Morgan GJ. Mutational Spectrum, Copy Number Changes, and Outcome: Results of a Sequencing Study of Patients With Newly Diagnosed Myeloma. J Clin Oncol. 2015 Nov 20;33(33):3911-20. doi: 10.1200/JCO.2014.59.1503. Epub 2015 Aug 17.
Liens utiles
- The ISRCTN register has further information about the Myeloma XI trial. Click on the link above for further information about the trial
- Cancer research UK provides helpful information about the intensive arm of the trial. Click here for more information.
- Cancer research UK provides helpful information about the non-intensive arm of the trial. Click here for more information
- ASCO 2017 abstract: Lenalidomide induction and maintenance therapy for transplant eligible myeloma patients: Results of the Myeloma XI study
- EHA 2017 abstract: QUADRUPLET VS SEQUENTIAL TRIPLET INDUCTION THERAPY FOR MYELOMA PATIENTS: RESULTS OF THE MYELOMA XI STUDY. (EHA-3097)
- EHA 2017 abstract: LENALIDOMIDE INDUCTION AND MAINTENANCE THERAPY FOR TRANSPLANT ELIGIBLE MYELOMA: PATIENTS: RESULTS OF THE MYELOMA XI STUDY (EHA-1279)
- NCRI 2017 abstract: The NCRI Myeloma XI study: a large adaptive randomised clinical trial successfully answering a diverse range of key questions in multiple myeloma.
- Paper in Blood Cancer Journal: Second malignancies in the context of lenalidomide treatment: an analysis of 2732 myeloma patients enrolled to the Myeloma XI trial
- IMW 2017 abstract: From plateau to MRD-negative CR: outcomes in the MRC/NCRI series of randomised trials in newly diagnosed patients with multiple myeloma from 1980 to 2016
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
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Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiovasculaires
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- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
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- Agents antinéoplasiques, alkylants
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- Inhibiteurs de croissance
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- Inhibiteurs de l'histone désacétylase
- Dexaméthasone
- Acétate de dexaméthasone
- BB 1101
- Cyclophosphamide
- Thalidomide
- Lénalidomide
- Melphalan
- Bortézomib
- Vorinostat
Autres numéros d'identification d'étude
- EudraCT number: 2009-010956-93
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